La edición de los genes del embrión humano puede tener consecuencias no deseadas para la salud humana y para la sociedad en su conjunto. Por lo tanto, cuando un científico chino utilizó este método en un intento de hacer que los niños fueran más resistentes al VIH, muchos se apresuraron a condenar la medida como prematura e irresponsable. Nature preguntó a los investigadores qué impide que este procedimiento se considere una práctica clínica aceptable.
Los intentos de realizar cambios heredables en el genoma humano han sido controvertidos. Esto es lo que debe hacer para que esta técnica sea segura y aceptable.
Seis meses después de la boda, Jeff Carroll y su esposa decidieron no tener hijos. Carroll, un ex cabo del ejército estadounidense de 25 años, acaba de enterarse de que tiene una mutación que causa la corea de Huntington, un trastorno genético que destruye el cerebro y el sistema nervioso e invariablemente conduce a una muerte prematura. Hace unos cuatro años, a su madre le diagnosticaron la enfermedad y ahora se ha enterado de que es casi seguro que él también se enfermará.
Ante un 50% de posibilidades de pasar el mismo destino sombrío a sus hijos, la pareja decidió que los niños estaban fuera de discusión. “Acabamos de cerrar el tema”, dice Carroll.
norte
Mientras aún estaba en el ejército, comenzó a estudiar biología con la esperanza de comprender mejor su enfermedad. Se enteró de que existe un procedimiento como el diagnóstico genético preimplantacional o PGD. Carroll y su esposa prácticamente podrían descartar la posibilidad de transmisión de mutaciones a través de la fertilización in vitro (FIV) y el diagnóstico de embriones. Decidieron probar suerte y en 2006 tuvieron gemelos sin la mutación de Huntington.
Carroll es ahora investigador en la Western Washington University en Bellingham, donde está aplicando otra técnica que podría ayudar a las parejas en su difícil situación: la edición genómica CRISPR. Ya ha utilizado esta poderosa herramienta para alterar la expresión del gen responsable de la enfermedad de Huntington en células de ratón. Debido a que la corea de Huntington es causada por un solo gen y sus consecuencias son tan devastadoras, es esta enfermedad la que a menudo se cita como ejemplo de una situación en la que la edición de genes en el embrión humano, un procedimiento que puede causar cambios heredados por generaciones futuras y, por lo tanto, es controvertido, realmente puede ser justificado. Pero la perspectiva de utilizar CRISPR para alterar este gen en embriones humanos todavía preocupa a Carroll. "Este es un gran hito", dice. - Entiendo,que la gente quiera pasarlo lo antes posible, incluyéndome a mí. Pero en este asunto deben abandonarse todas las ambiciones ". El procedimiento puede tener consecuencias imprevistas para la salud humana y para toda la sociedad. Se necesitarán décadas de investigación antes de que la tecnología sea segura, dijo.
La opinión pública sobre la edición de genes para prevenir enfermedades es generalmente positiva. Pero la reticencia de Carroll es compartida por muchos científicos. Cuando se supo el año pasado la noticia de que un biofísico chino estaba utilizando la edición del genoma para tratar de hacer que los niños fueran más resistentes al VIH, muchos científicos se apresuraron a condenar la medida como prematura e irresponsable.
Desde entonces, varios investigadores y sociedades científicas han pedido una moratoria en la edición del genoma humano heredado. Pero tal moratoria plantea una cuestión importante, dice el embriólogo Tony Perry de la Universidad de Bath, Reino Unido. “¿Cuándo se puede quitar?”, Dice. - ¿Qué condiciones se deben cumplir para ello?
Video promocional:
Nature preguntó a los investigadores y a otras partes interesadas qué impide exactamente que la edición de genes heredados se considere un método clínico aceptable. Es probable que se puedan superar algunos desafíos científicos, pero es posible que se necesiten cambios en la práctica de los ensayos clínicos y que sea necesario encontrar un consenso más amplio para que se certifique un método.
Más allá del objetivo: ¿Cuántos "errores" puede cometer?
La edición del genoma es un desafío técnico, pero lo que recibe la mayor atención es el potencial de cambios genéticos no deseados, dice Martin Pera, investigador de células madre en el laboratorio de Jackson en Bar Harbor, Maine. Sin embargo, agrega, este es el problema que probablemente sea el más fácil de resolver.
El método de edición de genes más popular es el sistema CRISPR-Cas9. El mecanismo en sí es tomado de algunas bacterias, que lo usan para defenderse de los virus cortando el ADN con la enzima Cas9. Un científico puede usar un fragmento de ARN para dirigir Cas9 a una región específica del genoma. Sin embargo, resulta que Cas9 y enzimas similares cortan el ADN en otros lugares, especialmente cuando hay secuencias de ADN en el genoma que son similares a la diana deseada. Estas incisiones "laterales" pueden provocar problemas de salud, como cambiar un gen que inhibe el crecimiento de un tumor puede provocar cáncer.
Los investigadores han intentado desarrollar alternativas a la enzima Cas9 que pueden ser menos propensas a errores. También desarrollaron versiones de Cas9 que dan una menor tasa de error.
norte
La tasa de error varía según la región del genoma a la que se dirija la enzima. Muchas enzimas de edición de genes solo se han estudiado en ratones o células humanas cultivadas en cultivo, no en embriones humanos. La tasa de error puede ser diferente en células humanas y de ratón, así como en células maduras y embrionarias.
El recuento de errores no tiene por qué ser cero. Una pequeña cantidad de cambios en el ADN ocurren naturalmente cada vez que una célula se divide. Algunos dicen que ciertos cambios de antecedentes pueden ser aceptables, especialmente si el método se usa para prevenir o tratar una enfermedad grave.
Algunos investigadores piensan que la tasa de error CRISPR ya es lo suficientemente baja, dice Perry. "Pero, y creo que este es un 'pero' bastante grande, todavía no hemos descubierto los detalles de la edición de óvulos y embriones humanos", dijo.
Objetivo, pero no tanto: ¿qué precisión debería tener la edición genómica?
Un problema mayor que los efectos secundarios pueden ser los cambios en el ADN que son específicos pero no deseables. Después de que Cas9 o una enzima similar corta el ADN, se deja que la célula sane la herida. Pero los procesos de reparación celular son impredecibles.
Una forma de reparación o reparación del ADN es la unión final no homóloga, que elimina algunas de las letras del ADN en el corte, un proceso que puede ser útil si el propósito de la edición es desactivar la expresión de un gen mutante.
Otra forma de reparación, llamada reparación homóloga, permite a los investigadores reescribir la secuencia de ADN al proporcionar una muestra que se copia en el lugar del corte. Puede usarse para corregir una afección como la fibrosis quística, que generalmente es causada por una deleción (pérdida de una parte de un cromosoma) en el gen CFTR.
Ambos procesos son difíciles de controlar. Las deleciones causadas por la unión de extremos no homólogos pueden variar en tamaño, formando diferentes secuencias de ADN. La reparación homóloga permite un mejor control sobre el proceso de edición, pero ocurre con mucha menos frecuencia que las eliminaciones en muchos tipos de células. Los estudios en ratones podrían hacer que la edición genómica CRISPR sea más precisa y eficiente de lo que es ahora, dice Andy Greenfield, genetista del Instituto Harwell del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, cerca de Oxford. Los ratones engendran una gran descendencia, por lo que los investigadores tienen muchos intentos para lograr una edición exitosa y deshacerse de todos los errores. No se puede decir lo mismo de los embriones humanos.
Todavía no está claro qué tan efectiva será la reparación homóloga dirigida en humanos, o incluso cómo funcionará exactamente. En 2017, un grupo de científicos utilizó CRISPR-Cas9 en embriones humanos para corregir variantes genéticas asociadas con la insuficiencia cardíaca. Los embriones no se implantaron, pero los resultados mostraron que las células modificadas se utilizaron como plantilla para la reparación del ADN con el genoma de la madre, en lugar de la plantilla de ADN proporcionada por los investigadores. Esta puede resultar una forma más confiable de editar el ADN de embriones humanos. Pero desde entonces, otros investigadores han informado que no han podido replicar estos resultados. "Todavía no entendemos completamente cómo se produce la reparación del ADN en los embriones", dice Jennifer Doudna, bióloga molecular de la Universidad de California en Berkeley."Necesitamos trabajar mucho con otros tipos de embriones para comprender al menos las cosas básicas".
Los investigadores están desarrollando formas de resolver los problemas asociados con la reparación del ADN. Dos artículos publicados en junio discuten el sistema CRISPR, que puede insertar ADN en el genoma sin interrumpir ambas cadenas, evitando así la dependencia de los mecanismos de reparación del ADN. Si los sistemas pasan con éxito más pruebas, pueden permitir a los investigadores controlar mejor el proceso de edición.
Otro enfoque es utilizar una técnica llamada edición básica. Los editores básicos contienen un Cas9 desactivado junto con una enzima que puede convertir una letra de ADN en otra. El Cas9 deshabilitado dirige el editor base a una sección del genoma, donde modifica químicamente el ADN directamente sin cortarlo. La investigación publicada en abril mostró que algunos de estos editores básicos también pueden realizar cambios no deseados, pero se sigue trabajando para mejorar su precisión.
"La edición básica no cumple actualmente con nuestros criterios", dice Matthew Porteus, hematólogo pediátrico de la Universidad de Stanford en California. "Pero puedes imaginar que mejorará con el tiempo".
Lea la continuación aquí.
Heidi Ledford
