Este mes, Denis Rebrikov fue a la antigua mansión de Moscú, que hoy alberga el Instituto de Filosofía de la Academia de Ciencias de Rusia, para reunirse con críticos y poner puntos en las íes.
Rebrikov era un genetista de renombre pero poco conocido en la Universidad Médica Nacional de Investigación de Rusia Pirogov cuando apareció un artículo en Nature en junio sobre su controvertido plan para alterar el ADN de un embrión humano utilizando la poderosa tecnología de edición CRISPR. (repeticiones polindrómicas cortas, organizadas regularmente en grupos), y luego trasplantarlo al útero, para que un niño salga de este embrión. Posteriormente, Rebrikov atrajo la atención de todo el mundo, y sus acciones fueron condenadas en Rusia y otros países, calificando al científico de un autopromotor imprudente.
Al comienzo de la reunión, a la que asistieron especialistas en bioética, genetistas y médicos, Rebrikov lamentó que la audiencia quisiera discutir los méritos de su experimento propuesto antes de tener la oportunidad de hablar sobre él en detalle. "La gente está discutiendo mis pensamientos y mis intenciones como si yo no estuviera aquí", dijo el científico. "En Rusia tenemos un dicho: 'No he leído a Pasternak, pero tengo mi propia opinión sobre él", agregó, refiriéndose al autor de Doctor Zhivago. "Este es mi caso".
La indignación de Rebrikov se debe a las actitudes negativas hacia el científico chino He Jiankui, quien sorprendió al mundo en noviembre pasado cuando se supo que había editado en secreto un embrión humano con CRISPR en un intento por hacerlo estable. al VIH y luego lo trasplantaron al útero de una mujer, lo que resultó en gemelas. Ha sido sometido a un riguroso escrutinio policial, pero las niñas no corren ningún peligro inmediato que supere el daño potencial de la edición.
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Como resultado de su actuación amateur, perdió su trabajo en la universidad, fue expulsado de la empresa de biotecnología que creó y las autoridades ahora están investigando su caso. El experimento también provocó nuevos llamamientos para una moratoria sobre cualquier edición adicional de la línea germinal, es decir, sobre la realización de cambios en el ADN que podrían transmitirse a las generaciones futuras. Esto es lo que hizo, y esto es lo que Rebrikov quiere hacer con la edición del genoma. Se crearon dos comisiones de alto nivel con representantes de varios países (pero no de Rusia), y comenzaron a estudiar el lado ético de dicho trabajo, así como los temas de su regulación.
Pero a diferencia de Él, Rebrikov habla abiertamente sobre sus intenciones. Quiere que se lleve a cabo una revisión ética y reglamentaria seria. Tiene la intención de utilizar este método para tratar la sordera hereditaria, citando una necesidad médica que parece más apremiante que las necesidades teóricas que seleccionó. Según Rebrikov, tiene un plan científico detallado para evaluar los riesgos de cambiar embriones usando CRISPR, y solo después de tal evaluación intentará transferirlos. Y si no tiene experiencia en el campo de la medicina reproductiva, entonces Rebrikov es el genetista jefe de la clínica estatal de fertilización in vitro (FIV) más grande del país.
Los críticos de Rebrikov han presentado muchos argumentos sobre sus motivos, alegando que necesita fama y notoriedad, becas para el instituto, reconocimiento de que los científicos rusos están realizando la investigación más avanzada y la relajación del estricto control regulatorio que existe en el país de muchas maneras. Este robusto científico de 43 años, que en el pasado ha ganado títulos de campeonato de sambo, como se llama a las artes marciales rusas, que combinan judo y lucha, esquiva hábilmente estas acusaciones y ataques. Él los llama especulación y, en respuesta, se ríe brevemente o se encoge de hombros desconcertado. Rebrikov enfatiza su creencia de que editar el ADN de la línea germinal brinda una gran esperanza a las personas. “Cuando veo surgir una nueva tecnología, quiero saber cómo funciona y cómo puedo mejorarla. Investigo a tal velocidadque es proporcionada por factores biológicos naturales”, - dice el científico.
Algunos investigadores rusos de renombre que conocen bien a Rebrikov apoyan abiertamente sus esfuerzos. El biólogo molecular Sergei Lukyanov, director de la Universidad Médica de Pirogov, que era el supervisor científico de Rebrikov cuando escribió su tesis, y que colabora a menudo con él, está de acuerdo en que todavía es prematuro editar el embrión. Pero apoya el enfoque paso a paso de Rebrikov: “Rebrikov es uno de los que están tratando de corregir cualquier imperfección del universo que, desde su punto de vista, puede corregirse. Para él, esta es una oportunidad para dar a los padres la felicidad de tener hijos sanos.
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Rebrikov reacciona con calma a las duras críticas. “La gente suele ser muy conservadora y está bien”, dice. Y tiene un alto grado de tolerancia al riesgo cuando hay una victoria significativa en juego. “En la escuela de deportes nos enseñaron a ganar sin pensar en la magnitud del problema”, dice el científico.
Sospecha que en oposición a él están esos numerosos científicos que son religiosos. “Me resulta extraño cuando la gente cree en Dios y hace experimentos con el ADN”, dice, señalando que tienen “cucarachas en la cabeza”. Esta es una frase tan rusa que significa que una persona está confundida o equivocada.
Pero los críticos, incluso habiéndose familiarizado con los detalles de sus planes durante la reunión, creen que son cucarachas en su cabeza. "El uso clínico de la edición genómica es como sacar algo de la nada, es algo imaginario", dijo Sergei Kutsev, quien dirige el Centro de Investigación Genética Médica de Moscú y es el asesor principal del Ministerio de Salud en genética, en la reunión. Kutsev expresó sus dudas de que Rebrikov hiciera lo correcto al apuntar a las mutaciones de la sordera. Argumentó que el riesgo de causar daño mediante la edición de la línea germinal con CRISPR era demasiado grande. "Yo, como cualquier otro médico, estoy absolutamente seguro de que esta tecnología no está lista", dijo Kutsev.
Rebrikov reconoce el consenso científico que traza una línea roja brillante que prohíbe la edición del ADN embrionario, porque la nueva tecnología CRISPR no es inmune a los errores. Pero a pesar de la insatisfacción de muchos compañeros, está casi en la línea roja con ambos pies. Y pide a Rusia y al mundo en su conjunto que respondan a la pregunta clave: ¿cómo podemos exactamente cruzar esta línea de manera responsable?
¿Vaquero o científico cauteloso?
Por primera vez, Rebrikov habló sobre la edición de embriones en octubre de 2018 en una conferencia en Kazán dedicada a las tecnologías "posgenómicas". Pasó casi un mes antes de que el mundo supiera sobre el trabajo de Él. “Fue una completa sorpresa para mí la fluidez con la que habló sobre este tema en un salón abarrotado para 500 personas”, dijo el especialista en genómica Yegor Prokopchuk, que trabaja en Moscú en el Centro de Investigación en Biotecnología de la Academia de Ciencias de Rusia. Si bien la investigación de Rebrikov no viola las normas y reglas rusas, Prokopchuk todavía cree que está al borde de lo que permiten la ciencia rigurosa y el Ministerio de Salud.
Trabajando con embriones no viables extraídos de su clínica de FIV, que forma parte del Centro Científico de Obstetricia, Ginecología y Perinatología de Kulakov, Rebrikov y sus colegas utilizaron CRISPR para crear una deleción de una parte del gen CCR5 ubicado en la superficie de los glóbulos blancos. Las personas que heredan naturalmente el gen CCR5 de ambos padres tienen un alto grado de resistencia al VIH y no sufren mucho por la falta de proteínas. Este es el mismo gen que intentó destruir en las gemelas. Pero el experimento de Rebrikov (hasta la fecha se han publicado alrededor de una docena de artículos sobre la edición de embriones humanos, en su mayoría por investigadores chinos) fue una prueba de rutina de la efectividad de CRISPR. No le dijo a la audiencia sobre el trasplante de embriones editados. “Todos estaban interesados en los detalles técnicos y nadie hizo preguntas sobre ética”,- dice Prokopchuk.
Sin embargo, en febrero, Rebrikov le dijo a Prokopchuk y a sus estudiantes de medicina que sus ambiciones eran más serias. Rebrikov y sus colegas habían escrito anteriormente en el Boletín de la Universidad Médica Estatal de Rusia un artículo sobre su investigación sobre CCR5, por lo que Prokopchuk lo invitó al club de estudiantes para discutir el trabajo y la experimentación de He. “Rebrikov insistió en que quería crear niños con CCR5 revisado y que los protegería de la infección por VIH de las madres”, dice Prokopchuk, quien se ha pronunciado y todavía se opone a tales planes.
Según Rebrikov, desde el principio no estaba interesado en la prevención de ninguna enfermedad en particular. Quiere demostrar que es seguro ayudar a las personas editando gametos (células sexuales). Rebrikov cree que esta técnica encontrará una amplia aplicación en el futuro. Quiere probar sus suposiciones encontrando personas con enfermedades raras que justifiquen el riesgo. Por ejemplo, espera encontrar mujeres infectadas por el VIH que quieran tener hijos pero que sean inmunes a los medicamentos antirretrovirales disponibles comercialmente, que reducen significativamente el riesgo de transmisión de madre a hijo. El uso de la FIV para crear homocigotos embrionarios para el mutante CCR5 podría, en teoría, ayudar a evitar que la madre infecte al bebé.
Los primeros experimentos de Rebrikov con embriones utilizando tecnología CRISPR tenían como objetivo evaluar mejor los riesgos y problemas. Idealmente, cuando CRISPR se aplica inmediatamente después de la fertilización del óvulo, la edición requerida se llevará a cabo al nivel del cigoto unicelular. Por lo tanto, cuando comience el proceso de división, se corregirán todas las celdas. Pero si CRISPR se aplica en la etapa de dos células o más tarde, algunas de las células del niño nacido tendrán los cambios requeridos y otras no. Ese niño mosaico no estará protegido del VIH. Pero de ocho embriones editados con CRISPR, el equipo de Rebrikov encontró signos de mosaicismo en solo tres en la etapa de blástula, cuando el embrión tiene solo cinco días y contiene alrededor de 250 células. Sin embargo, los científicos no han analizado la posibilidad igualmente peligrosa de que la edición lleve a la creación demutaciones fuera del objetivo. En teoría, tales mutaciones podrían causar cáncer u otros problemas de salud. El trabajo de Rebrikov no despertó mucho interés, ya que investigadores chinos publicaron un estudio similar dos años antes, y el Boletín de la Universidad Médica Estatal de Rusia no es ampliamente conocido.
Y solo cuando se publicó un artículo sobre el trabajo de Rebrikov en la revista Nature, escribiendo que esperaba inyectar un embrión editado en el útero en los próximos seis meses, su plan atrajo la atención de todos. Los principales científicos extranjeros y expertos en bioética condenaron las intenciones de Rebrikov, calificándolas de "irresponsables", "alarmantes" y "pendiente resbaladiza". Argumentaron que este "vaquero" tenía "datos débiles" y que solo estaba tratando de llamar la atención. Rebrikov rechaza las acusaciones de que está tratando de dar a conocer sus planes y enfatiza que no buscó la atención de los medios. "Si alguien me llama y me pregunta si le respondo a sus preguntas, le diré: 'Está bien, ¿por qué no?", Dice el científico, señalando que ha dejado de responder casi por completo a las solicitudes de los medios.
Pero esta atención llevó a una reunión en julio, iniciada por Prokopchuk y organizada por Kutsev. “Me pareció extraño que la comunidad científica rusa no reaccionara a esto en absoluto”, dice Prokopchuk. Para su sorpresa, entre los 10 participantes se encontraba la endocrinóloga infantil Maria Vorontsova. Muchos la llaman la hija del presidente ruso Vladimir Putin, aunque ningún familiar lo confirma. (Putin declara que su vida privada se mantendrá en secreto, pero admite que tiene hijas y nietos). La presencia de Vorontsova condujo a un artículo de Bloomberg el 29 de septiembre titulado "El futuro de los niños genéticamente modificados en manos de Putin". La agencia señaló que la reunión fue "secreta" y, sin fundamento, declaró que Vorontsova podría influir en la postura de Putin sobre la edición de embriones.lo que, a su vez, determinará el futuro de esta dirección. “La reunión no fue secreta”, dijo Igor Korobko, un genetista del Ministerio de Salud, que estuvo presente. “También tenemos reglas y leyes. Esta no es una decisión presidencial ".
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Plan detallado
Rebrikov no pudo encontrar una mujer infectada por el VIH que no responda a los medicamentos antirretrovirales y quiera quedar embarazada. Por lo tanto, recientemente cambió a otra dirección y comenzó a buscar pares homocigóticos con problemas de audición con la mutación 35delG en el gen GJB2, que codifica una proteína de canales intercelulares que ayudan a mover sustancias químicas como el potasio entre las células, incluso en el oído interno. La mutación 35delG, en la que una única columna vertebral anormal de ADN daña la proteína codificada por el gen, es una de las causas genéticas más comunes de pérdida auditiva. Rebrikov quiere usar CRISPR para reemplazar el fragmento anormal de ADN por el correcto.
El científico le dijo a la revista Science que tiene la intención de realizar una gran cantidad de controles de seguridad antes de recibir permiso para insertar el embrión editado. Primero, quiere secuenciar todos los genomas de ambos padres para obtener datos de entrada para el análisis de mutaciones fuera del objetivo (colaterales) en sus embriones editados. Luego, Rebrikov quiere estimular los ovarios de la mujer, obtener unos 20 óvulos, fertilizarlos con el esperma de su pareja y finalmente corregir la mutación con CRISPR. Cultivará embriones durante cinco días. En ese momento, tendrán alrededor de 250 células y estarán en la etapa de blástula. Luego, tomará 10 de estas blástulas y secuenciará repetidamente sus genomas para identificar cualquier mutación que difiera de los genomas de los padres.
Si el número de nuevas mutaciones está dentro del rango que se encuentra generalmente en los embriones sin editar (alrededor de 100 por embrión), entonces pasará a la siguiente etapa con el resto de los embriones editados. Esta será la prueba previa a la implantación, que generalmente se realiza en la FIV. En este análisis, se toman de cinco a siete células del embrión en una etapa temprana de desarrollo y se analizan sus genomas. Rebrikov analizará las células para detectar muchos tipos de defectos genéticos, así como mosaicismo. Pero puede haber otras células en la blástula que tengan genes GJB2 inalterados o cambios no dirigidos. “Siempre tendremos ciertas limitaciones tecnológicas”, dice Rebrikov.
Con la ayuda de una clínica de Moscú para personas con discapacidad auditiva, Rebrikov encontró este verano cinco parejas homocigóticas sordas con la mutación 35delG, en las que los niños sin duda serán sordos. Con uno que ya conoció, aunque el esposo y la esposa aún no han decidido si participarán en su experimento.
Algunos médicos y estudiosos de la pérdida auditiva creen que estas parejas no deberían aceptar los riesgos asociados con la edición de sus fetos. Primero, muchas de estas personas con la mutación 35delG solo tienen una pérdida auditiva leve. También señalan que existe una alternativa probada, un implante coclear, que es un dispositivo electrónico que estimula los nervios auditivos. Puede restaurar parcialmente la audición y tiene un efecto especial cuando los niños pequeños se someten a una cirugía. A las personas con la mutación 35delG “les va muy bien con los implantes cocleares”, dice el otorrinolaringólogo Richard Smith, científico investigador de la Universidad de Iowa. Smith y otros cuestionan la decisión de Rebrikov de centrarse en la sordera.porque algunas personas con pérdida auditiva no se consideran discapacitadas. Smith dice que elegiría algo "menos letal".
David Corey, neurocientífico de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston que estudia la base molecular de la pérdida auditiva, señala que algunas empresas de biotecnología están tratando de desarrollar tratamientos para ayudar a corregir las mutaciones en los bebés después del nacimiento. “Si yo fuera padre, esperaría la terapia genética que solo funciona en las células dañadas”, dice.
Rebrikov responde que la decisión la deben tomar los padres potenciales que estén debidamente informados sobre los riesgos. “¿Cómo valoran la calidad de vida de sus hijos?”, Pregunta. "Por supuesto, escuchar no es una cuestión de vida o muerte, pero los padres pueden decir:" Bueno, realmente queremos que nuestro hijo escuche ".
El especialista en bioética Pavel Tishchenko, que trabaja en el Instituto de Filosofía de la Academia de Ciencias de Rusia y que organizó una reunión con Rebrikov este mes, se opuso firmemente a la idea en esta reunión. "El consentimiento de los padres por sí solo no es suficiente por muchas razones", dijo. - ¿Qué les dirás a tus padres? ¿Toda la verdad o solo una parte? " ¿Sabrían ellos, preguntó Tishchenko Rebrikov, lo que el comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud llamó edición prematura de la línea germinal? ¿Y qué dijo lo mismo el grupo de científicos eminentes que escribieron el artículo de Nature? (Rebrikov dice que sus documentos de información estarán disponibles públicamente).
Tishchenko preguntó si la sociedad rusa estaba lista para la edición de la línea germinal. Le preocupa que los reguladores del gobierno no sometan la propuesta de Rebrikov a un escrutinio riguroso y crítico. En la reunión, dijo que el Ministerio de Salud tiene un comité de ética competente, pero tiene mucha menos confianza en las estructuras reguladoras en otros niveles en Rusia. "Tenemos muchos comités de ética que dirán que sí a cualquier innovación", dijo Tishchenko.
Y también está la pregunta más importante, dijo. ¿Quién debe rendir cuentas si el niño sufre un resultado desafortunado? Rebrikov cree que si las autoridades reguladoras dan el visto bueno al experimento, pero algo sale mal, el científico debería quedar exento de responsabilidad. Sin embargo, Tishchenko recordó una historia sobre un hombre que arrojó una lanza en un evento deportivo en la Antigua Grecia y mató a un espectador. "¿Quién es responsable? ¿El que tiró la lanza o el organizador de la competencia?”, Preguntó. "Esta pregunta sigue sin respuesta hasta el día de hoy".
Llevará mucho tiempo resolver cuestiones tan importantes. Pero, ¿nos permitirá el experimento propuesto por Rebrikov descubrir al menos qué tan seguro es editar el ADN de la línea germinal? El personal editorial de Sines habló con varios científicos con experiencia en secuenciación de ADN y les preguntó sobre el plan de Rebrikov para buscar consecuencias aleatorias en las blástulas. Todos dijeron que era probable que su equipo pasara por alto muchas mutaciones inducidas por CRISPR.
Notar tal edición no intencional es "muy difícil", dice Fyodor Urnov, director de investigación del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California en Berkeley, quien se opone a editar el feto humano, incluso con fines científicos. Incluso con el equipo de secuenciación más avanzado, que Rebrikov dice que usará, se necesitará la última bioinformática para detectar mutaciones raras en 250 células de blástula. Urnov, nacido en Rusia, dice que si Rebrikov puede desarrollar el algoritmo computacional optimizado necesario para comparar genomas fetales con genomas parentales y para detectar mutaciones, sería "un logro impresionante".
Urnov señala que otros equipos de investigación que han editado embriones humanos con CRISPR han identificado un nivel peligroso de mutaciones fuera del objetivo. Si Rebrikov encuentra una manera convincente de identificar tales mutaciones y descubre que son pocas, ¿cambiará Urnov su punto de vista sobre la edición de la línea germinal? "Sí", dice. "Porque ahora mi nivel de confianza es cero".
Iniciando una conversación
El día antes de la reunión en el Instituto de Filosofía, el Ministerio de Salud ruso rompió lo que muchos creían que era un curioso silencio sobre la edición de la línea germinal. "El otorgamiento de permisos para editar el genoma humano en la práctica clínica sería hoy prematuro e irresponsable", dijo el ministerio en un comunicado a los medios. Además, señala que esto es coherente con la opinión del comité de expertos de la OMS sobre la edición del genoma humano. Korobko, quien dirige el Departamento de Ciencia, Desarrollo Innovador y Gestión de Riesgos Biomédicos para la Salud del ministerio, dijo que la declaración fue en respuesta a otro artículo de los medios sobre los planes de Rebrikov que apareció en el influyente periódico ruso Kommersant.
Según Korobko, desde un punto de vista legal, el trabajo de Rebrikov no debe violar las normas reguladoras actuales para la fertilización in vitro, según las cuales la creación de embriones con fines de investigación es ilegal. Pero ahora "no está prohibido". Anteriormente, Rebrikov realizó su investigación sobre embriones de FIV desechados, y su trabajo futuro no será una investigación estrictamente fundamental, sino que se convertirá en un ensayo clínico, cuyo objetivo es ayudar a las parejas a tener hijos sanos. Sin embargo, Korobko duda de que el comité de ética ministerial apruebe los ensayos clínicos para editar el ADN de la línea germinal. “La recomendación de la OMS significa mucho para la Federación de Rusia”, dijo.
La RAS aún no se ha pronunciado públicamente sobre la edición del embrión humano, aunque muchas academias de ciencias de todo el mundo consideran que dicha edición es prematura. Una de las razones de este silencio puede ser que muchos científicos rusos no se tomaron en serio las declaraciones de Rebrikov. “Cuando escuché por primera vez sobre esta propuesta, pensé que era una broma de mal gusto, porque en nuestro país la investigación está sobreregulada”, dijo el psiquiatra Raúl Gainetdinov, quien dirige el Instituto de Biomedicina Traslacional de la Universidad Estatal de San Petersburgo. - Constantemente tropezamos. No podemos impulsar nada a través del Ministerio de Salud . Gainetdinov añade que hay muy pocos laboratorios en Rusia que editen embriones incluso en modelos animales.
La especialista en bioética Elena Grebenshchikova, que trabaja en el Instituto de Información Científica para las Ciencias Sociales, dijo a los participantes en la reunión de Moscú que estaba contenta de ver cómo Rebrikov llevó estos temas a la arena pública. "No hay conexión entre los científicos y la sociedad", dijo. "Su apertura sobre este tema es en realidad una gran ventaja, que le permite quitar la responsabilidad de un simple científico o instituto, y convertirlo en una responsabilidad colectiva con la participación de toda la sociedad".
Rebrikov está cansado de los medios entusiasmados, algunos de los cuales tergiversan por completo su trabajo y planes ante la audiencia. Respondiendo a la pregunta de cuándo estará listo para pedir permiso para transferir el embrión editado, el científico no menciona ningún marco temporal: "Esta es una pregunta muy extraña, porque no hacemos niños, solo seguimos el camino científico".
Jon Cohen
