COVID-19 es un virus infantil. Consta de solo 29 proteínas. A pesar de esto, el coronavirus ya ha matado a 80.000 personas y ha puesto a todo el mundo en una broma. Además, hay muy pocas debilidades que se puedan aprovechar. Atlantic escribe sobre lo que los científicos ya han aprendido sobre el virus y cómo planean combatir la nueva enfermedad.
Veintinueve. Esta es la cantidad máxima de proteínas del arsenal del nuevo coronavirus para atacar las células humanas. Es decir, 29 proteínas frente a decenas de miles de proteínas que componen un cuerpo humano mucho más complejo y finamente organizado. 29 proteínas que han capturado suficientes células en suficientes organismos para matar a más de 80.000 personas y paralizar el mundo.
Si es posible detener COVID-19 (con la ayuda de una vacuna, tratamiento, medicamento), entonces esto se hará bloqueando dichas proteínas para que no puedan capturar, suprimir y eludir el mecanismo celular humano. El coronavirus, con sus lamentables 29 proteínas, puede parecer una cosita primitiva, pero eso es lo que hace que sea tan difícil combatirlo. Tiene muy pocas debilidades que explotar. En comparación, las bacterias pueden contener cientos de proteínas.
Los científicos están luchando por encontrar vulnerabilidades para el coronavirus SARS-CoV-2, que causa la enfermedad COVID-19, ya que se descubrió que causó misteriosos casos de neumonía en Wuhan, China, en enero. En tres cortos meses, los laboratorios de todo el mundo pudieron apuntar a proteínas individuales, calculando y dibujando algunas de sus estructuras átomo por átomo a una velocidad récord. Otros investigadores están examinando las bibliotecas moleculares y la sangre de las personas recuperadas, en busca de sustancias que puedan unirse firmemente y suprimir estas proteínas virales. Actualmente se están probando más de 100 medicamentos experimentales y aprobados para su uso contra COVID-19. A mediados de marzo, el primer voluntario recibió una vacuna experimental de la empresa Moderna.
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Y algunos investigadores están probando cómo estas 29 proteínas interactúan con diferentes partes de la célula humana. El objetivo de la investigación es encontrar fármacos que ataquen al huésped, pero no al virus. Esto parece estar muy lejos de luchar contra un virus, pero estas búsquedas le permiten rastrear el ciclo de replicación del virus. A diferencia de las bacterias, los virus no pueden copiarse a sí mismos. "El virus utiliza los mecanismos del portador", dice el microbiólogo Adolfo García-Sastre de la Facultad de Medicina Icahn del Centro Médico Mount Sinai. Engañan a las células del huésped para que copien sus genomas virales y fabriquen sus proteínas virales.
Una idea es detener este tipo de trabajo iniciado a instancias del virus sin interferir con el funcionamiento normal de la célula. Aquí es casi imposible establecer una analogía con un antibiótico para combatir el SARS-CoV-2, que mata las células bacterianas extrañas de forma indiscriminada. "Creo que es más como una terapia contra el cáncer", me dijo Kevan Shokat, farmacólogo de la Universidad de California en San Francisco. En otras palabras, podemos hablar de la destrucción selectiva de células humanas que se han vuelto salvajes. Esto permite hacer frente a objetivos adicionales, pero también plantea un problema. Es mucho más fácil para un medicamento diferenciar entre una persona y una bacteria que entre una persona y una persona que ha sufrido un ataque viral.
Por lo tanto, los medicamentos antivirales rara vez se convierten en la "cura milagrosa" que los antibióticos son para combatir las bacterias. El medicamento Tamiflu, por ejemplo, puede reducir la duración del SARS en uno o dos días, pero no puede curar completamente la enfermedad. Los medicamentos para el VIH y la hepatitis C deben mezclarse con otros dos o tres medicamentos porque el virus puede mutar rápidamente y volverse resistente. La buena noticia sobre el SARS-CoV-2 es que no muta muy rápidamente según los estándares virales. En el curso de la enfermedad, puede elegir otros objetivos de tratamiento.
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Evitar que el virus ingrese a la célula
Comencemos por dónde aparece el virus. El virus se engaña en la célula huésped. El SARS-CoV-2 está cubierto de picos de proteínas similares a piruletas. Las puntas de estas espinas pueden unirse al receptor ACE2, que está presente en algunas células humanas. Es debido a estas proteínas de pico que los coronavirus del grupo que incluye SARS-CoV-2, MERS-CoV (coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio) y SARS (virus del SARS) obtuvieron su nombre; después de todo, crean una especie de corona. Estos tres coronavirus son tan similares debido a sus proteínas de pico que los científicos están utilizando una estrategia para tratar el MERS y el SARS para combatir el SARS-CoV-2. Los ensayos clínicos de la vacuna de Moderna pudieron comenzar tan rápido porque se basan en investigaciones previas sobre la proteína MERS.
La proteína de pico también es el foco de la terapia con anticuerpos. Dichos tratamientos pueden desarrollarse más rápido que una nueva píldora, porque en este caso está involucrada la fuerza del sistema inmunológico humano. El sistema inmunológico obliga a un compuesto proteico llamado anticuerpos a neutralizar las proteínas extrañas, como las transportadas por un virus. Algunos hospitales estadounidenses están tratando de transfundir a pacientes con plasma rico en anticuerpos de aquellos que han contraído con éxito COVID-19. Hoy en día, los equipos de investigación y las empresas de biotecnología también están probando el plasma de personas recuperadas para determinar los anticuerpos que se pueden producir en grandes cantidades en las fábricas. La proteína de pico es un objetivo perfectamente lógico para los anticuerpos, porque hay mucha fuera del virus. Nuevamente, las similitudes entre el SARS-CoV-2 y el SARS son beneficiosas aquí."Es tan similar al SARS que obtuvimos una ventaja y lo hicimos", dice la directora del programa Amy Jenkins de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa, que financia a cuatro equipos diferentes que trabajan en terapias con anticuerpos. para el tratamiento de COVID-19.
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Pero el virus SARS-CoV-2 no es suficiente para unir su proteína de punta al receptor para ingresar a la célula. De hecho, la columna es pasiva hasta que se divide en dos. El virus usa otra enzima humana, digamos furina o TMPRSS2 (un nombre disonante), que activa inadvertidamente la proteína de pico. Algunos medicamentos experimentales están diseñados para evitar que estas enzimas realicen involuntariamente el trabajo del virus. Un posible mecanismo de la exageración del medicamento contra la malaria hidroxicloroquina, en el que Trump está obsesionado, es precisamente la supresión de la actividad de las espinas.
Cuando se activa la proteína de pico, el SARS-CoV-2 se fusiona con la membrana de la célula huésped. Inyecta su genoma y entra.
Interferir con la reproducción del virus
Para una célula humana, el genoma desnudo del SARS-CoV-2 parece ser un tipo específico de ARN, una molécula que generalmente da instrucciones para producir nuevas proteínas. Por lo tanto, la célula humana, como un soldado que recibió una nueva orden, comienza obedientemente a producir nuevas proteínas virales y aparecen nuevos virus.
La replicación es un proceso complejo al que pueden afectar los medicamentos antivirales. "Hay muchas, muchas proteínas involucradas … y están surgiendo muchos objetivos potenciales", dice la viróloga Melanie Ott, que trabaja en Gladstone Research y en la Universidad de California en San Francisco. Por ejemplo, el fármaco antiviral experimental Remdesivir, que se está sometiendo a ensayos clínicos por su idoneidad para el tratamiento de COVID-19, afecta una proteína viral que copia el ARN y luego se interrumpe el proceso de copia del genoma. Se necesitan otras proteínas de proteasa viral para liberar proteínas virales que están unidas en una cadena larga para que puedan desprenderse y ayudar al virus a replicarse. Y algunas proteínas ayudan a modificar el revestimiento interno de la célula humana,creando burbujas allí que se convierten en pequeñas fábricas de virus. “El mecanismo de replicación se asienta en el sobre y luego de repente comienza a producir toneladas de ARN viral, haciéndolo una y otra vez”, me dijo Matthew Frieman, virólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland.
Además de las proteínas que ayudan al virus a replicarse, y las proteínas de pico que forman la cápsula externa del coronavirus, el SARS-CoV-2 tiene un conjunto de "proteínas accesorias" muy misteriosas que son únicas y únicas para este virus. Si entendemos para qué sirven estas proteínas accesorias, los científicos pueden descubrir otras formas en que el SARS-CoV-2 interactúa con la célula humana, dijo Freeman. Es posible que las proteínas accesorias ayuden al virus a eludir de alguna manera la defensa antiviral natural de la célula humana. En este caso, este es otro objetivo potencial del fármaco. "Si interrumpe este proceso", dijo Freeman, "puede ayudar a la célula a suprimir el virus".
Para que el sistema inmunológico no falle
Lo más probable es que los medicamentos antivirales sean más eficaces en las primeras etapas de la infección, cuando el virus ha infectado pocas células y ha hecho pocas copias de sí mismo. "Si los medicamentos antivirales se administran demasiado tarde, el riesgo es que el componente inmunológico ya esté roto", dice Ott. En el caso específico de COVID-19, aquellos pacientes que se enferman gravemente y experimentan de manera incurable la llamada tormenta de citocinas, cuando la enfermedad desencadena una respuesta inmunitaria violenta e incontrolada. Esto no es natural, pero una tormenta de citocinas puede afectar aún más a los pulmones, a veces de manera muy grave, ya que provoca la acumulación de líquido en los tejidos. Stephen Gottschalk, inmunólogo del Hospital de Investigación Infantil St. Jude, habla sobre esto. Así,Otra forma de combatir el COVID-19 es apuntar a la respuesta inmune, no al virus en sí.
Una tormenta de citocinas no solo ocurre durante el COVID-19 y otras enfermedades infecciosas. Es posible en pacientes con enfermedades hereditarias, con enfermedades autoinmunes, en aquellos que se han sometido a un trasplante de médula ósea. Los medicamentos que calman el sistema inmunológico en estos pacientes ahora se están reorientando para combatir el COVID-19 a través de ensayos clínicos. El reumatólogo de la Universidad de Alabama, Randy Cron, planea realizar pequeños ensayos del inmunosupresor Anakinra, que actualmente se usa para tratar la artritis reumatoide. También se están reutilizando otros medicamentos disponibles comercialmente, como tocilizumab y ruxolitinib, que se desarrollaron para el tratamiento de la artritis y la médula ósea. Combatir una infección viral suprimiendo el sistema inmunológico es bastante problemático,porque el paciente debe deshacerse del virus al mismo tiempo.
Además, dice Crohn, las estadísticas de la enfermedad COVID-19 indican que la tormenta de citocinas durante esta enfermedad es única, incluso en comparación con otras infecciones respiratorias como la influenza. “Comienza muy rápidamente en los pulmones”, dice Krohn. Pero al mismo tiempo, afecta menos a otros órganos. Los biomarcadores de una tormenta de citocinas de este tipo no son tan "terriblemente" altos como de costumbre, aunque los pulmones se ven gravemente afectados. Después de todo, la ciencia desconoce el COVID-19 y el virus que causa esta enfermedad.
La investigación inicial para crear medicamentos para COVID-19 se centra en la reutilización de medicamentos existentes, porque de esa manera un paciente en una cama de hospital puede obtener algo más rápido. Los médicos ya conocen sus efectos secundarios y las empresas saben cómo producirlos. Pero es poco probable que estos medicamentos reutilizados sean una panacea para COVID-19, a menos que los investigadores tengan una suerte increíble. Sin embargo, estos medicamentos pueden ayudar a un paciente con una forma leve de la enfermedad, evitando que se convierta en una forma grave. Esto liberará un ventilador. “Con el tiempo, seguramente lograremos un gran éxito, pero por ahora necesitamos algo para comenzar”, dice García-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)
