Sergei Medvedev: Cuando era niño y joven, recuerdo cómo los periódicos cantaban constantemente: algo está a punto de suceder cuando se descifre el genoma humano, cuando todos estos bloques y ladrillos se aclaren … Y ahora se ha descifrado el genoma humano, ¿qué sigue? Aparece una ciencia llamada "bioinformática". ¿Lo que es? ¿Es el genoma humano decodificado una especie de constructor, Lego, a partir del cual se crea la vida humana? Nuestro invitado es Mikhail Gelfand, bioinformatista, director del programa de maestría Biotecnología de Skoltech, subdirector del Instituto de Problemas de Transmisión de Información de la Academia de Ciencias de Rusia.
Mikhail Gelfand: También soy profesor en la Facultad de Ciencias de la Computación de la Escuela Superior de Economía y en la Facultad de Bioingeniería y Bioinformática de la Universidad Estatal de Moscú.
Según tengo entendido, hay tres mil millones de letras en el genoma. Conocemos el código, ¿qué podemos hacer con este código? Esto es una especie de libro de cocina de la vida, ¿podemos ahora cocinar un humano, un homúnculo de un tubo de ensayo?
- Este es el libro de cocina de la vida en el sentido de que la vida puede reproducirse según las recetas contenidas en este libro. No sabemos cómo, somos malos cocineros en este sentido.
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En general, esta metáfora de descifrar y leer el genoma no tiene mucho éxito, porque descifrar presupone comprensión, y hasta ahora entendemos bastante mal. Aprendimos a reproducir la molécula de herencia de ADN que estaba en una célula viva, y luego en un tubo de ensayo, en una computadora, sabemos en qué orden se combinan estas letras en esta molécula. Pero comprender el significado es algo ligeramente diferente.
La bioinformática apareció como una ciencia independiente exactamente cuando la biología comenzó a transformarse gradualmente de una ciencia que trabaja con objetos separados a una ciencia en la que hay muchos datos. En este momento, se hace necesario almacenar, comprender, analizar estos datos y hacer algo con ellos.
¿Se trata de qué años?
- En 1977, desarrollamos métodos para determinar la secuencia del ADN (digo específicamente: no "decodificar", sino "determinar la secuencia"). La bioinformática empezó a surgir, aparentemente, a principios de los 80. Tuve una suerte tremenda: cuando me gradué de la universidad en 1985, había un campo tan maravilloso en el que no había necesidad de aprender nada, comenzó desde cero, simplemente podías tomarlo y hacerlo. Esto es muy raro en la historia.
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¿Utiliza métodos más matemáticos?
- Los métodos en él son matemáticos en el siguiente sentido: hay que pensar. En algunos lugares hay hermosos algoritmos, hermosas estadísticas, pero, en principio, las matemáticas son bastante triviales, no hay varitas mágicas matemáticas allí. Necesita una habilidad para tener en cuenta muchas cosas y tratar de explicarlas de diferentes maneras, y la segunda habilidad es hacer preguntas simples. En este sentido, la educación matemática fue muy útil para mí, no tanto, quizás, la educación, como la comunicación con mi abuelo Izrail Moiseevich Gelfand, quien era matemático y trabajaba mucho en biología experimental.
Ahora se registra el genoma, se determina la secuencia - ¿Qué podemos hacer con esto? Escuché que hay una nueva tecnología: podemos tomar una cadena genética y arreglarla, insertar una buena en su lugar. Es decir, ¿podemos operar con estas letras?
- CRISPR es una técnica de ingeniería genética, una de las tecnologías muy avanzadas y muy modernas que permite realizar manipulaciones muy precisas y específicas.
La gente acaba de tener más oportunidades. En principio, la gente sabía cómo insertar y eliminar genes antes, simplemente era más difícil experimentalmente, ninguna manipulación era técnicamente factible. Ahora el conjunto de herramientas se ha ampliado. Era posible construir casas, como en Esparta, solo con un hacha, y ahora también hay una sierra e incluso una sierra de calar, puedes cortar algunas hermosas plataformas. En este sentido, el progreso tecnológico es muy grande, pero hasta ahora poco significativo. Entendemos algunas cosas: que hay una simple enfermedad monogénica en la que se rompe un solo gen; está claro que si lo arreglas, tendrás un embrión normal.
¿Y esto ya está siendo tratado?
- No, no se cura, no se pueden manipular embriones humanos, simplemente está prohibido por la ley.
Pero, según tengo entendido, es conmovedor. En Inglaterra permitieron, con embriones de hasta 11 días …
- En China, ni siquiera le preguntan a nadie. No puedes ralentizar la pista de hielo colocando tortugas debajo: sientes pena por las tortugas, pero la pista de hielo estará vacía. En este sentido, por supuesto, se moverá, pero la humanidad necesita comprenderlo. Esto es algo realmente serio que necesita reflexión.
Ella no es la primera. Cuando la ingeniería genética acababa de comenzar a mediados de los 70, cuando quedó claro que los genomas podían manipularse (entonces aún eran bacterianos), ya existía un problema grave: por ejemplo, temían que accidentalmente produjeran alguna superbacteria y se comiera a todos. Hubo conferencias especiales donde se desarrollaron reglas para lo que hacemos y lo que no hacemos. Cualquier nuevo conjunto de herramientas amplía las oportunidades, aumenta la responsabilidad y debe entenderse.
Plantea cuestiones éticas …
- Y si hablamos de bioinformática, volviendo a lo que preguntaste, entonces hay una historia ligeramente diferente. Tiene dos aspectos. Resultó que podemos responder bastantes preguntas biológicas clásicas simplemente en una computadora.
Hago mucha genómica de bacterias. Hay muchas bacterias con las que se realizó un experimento en su vida, es decir, se determinó la secuencia del genoma. Sabemos mucho sobre ellos: lo que comen, lo que no pueden comer, cómo respiran, qué necesitan agregar al medio ambiente, sin lo cual no pueden sobrevivir, pero no pueden hacerlo ellos mismos, etc.
¿Cuánto más simple es el genoma bacteriano en comparación con el genoma humano?
- No es tan crítico. Compartimos el 30% de los genes con E. coli. En términos de la cantidad de genes, una bacteria típica son miles y una persona 25 mil.
¿Sabe perfectamente qué gen es responsable de qué en las bacterias?
- No del todo, pero sabemos mucho.
¿Mucho más que una persona?
- Como porcentaje, por supuesto.
Lo segundo que ha aparecido (y esto, nuevamente, está relacionado con el desarrollo tecnológico en biología experimental) y requiere comprensión en bioinformática, es que podemos mirar la célula completa. Algo clásico: un estudiante de posgrado estudia una determinada proteína, conoce los socios de esta proteína, sabe cómo esta proteína interactúa con el ADN, si interactúa con él, sabe cuándo el gen de esta proteína se enciende y cuándo se apaga. Esta es una disertación tan completa, varios artículos científicos sobre una proteína. Y luego aparecen métodos que le permiten responder las mismas preguntas para todas las proteínas a la vez. Por primera vez, tenemos una imagen integral de cómo funciona la celda; ahora es muy imperfecta.
Hay una proteína que no te resulta familiar, pero que puedes predecir mirando su genoma …
- Estas son dos preguntas diferentes. Somos capaces de predecir las funciones de las proteínas sin hacer ningún experimento con ellas. Esta es una hermosa bioinformática basada en todo tipo de consideraciones evolutivas.
¿Basado en su perfil genético?
- La proteína es lo que está codificado en un gen, por lo que es mejor hablar de un gen: en función de quién está al lado de este gen, a quién se parece esta proteína de al menos un poco conocido, cómo se regula cuando se enciende y se apaga.
¿Probablemente se pueda hacer lo mismo con una persona?
- Es más difícil. Técnicamente, puedes.
Mire el genoma de una persona a nivel embrionario y diga: un genio crecerá o Down crecerá
- Esta es una historia sobre el hecho de que la función de una proteína es generalmente desconocida, no se sabía nada sobre ella y podemos predecirlo. Y de lo que estás hablando es de un conocido conjunto de proteínas, pero con algunas variaciones, esa es una historia ligeramente diferente.
El hombre está formado por proteínas conocidas
- En parte conocido, en parte no. Resultó que tenemos mucha información heterogénea sobre cómo funciona la célula. La información es muy imperfecta, cada pequeño hecho puede resultar fácilmente incorrecto, pero en conjunto siguen siendo correctos. Y a partir de esto se puede intentar describir la célula como un todo.
La biología molecular ha sido regañada durante mucho tiempo por los filósofos por ser una ciencia reduccionista. Aquí está viendo al elefante en partes: alguien estudia la pierna, alguien - la cola, alguien - la trompa, y no se agrega una imagen completa. Ahora empieza a tomar forma por primera vez. Uno de los resultados paradójicos de esto es que nuestro conocimiento y comprensión en el sentido absoluto está aumentando muy rápidamente. El progreso en biología es asombroso: sabemos mucho más de lo que sabíamos hace 10 o 20 años, ni siquiera muchas veces, pero órdenes de magnitud más.
Pero el área de la ignorancia está creciendo aún más rápido. Es decir, nuestro conocimiento relativo en realidad, en mi opinión, está disminuyendo, ya que se hace evidente que existen espacios abiertos sobre los cuales hace diez años simplemente no se nos ocurrió que esto pudiera suceder. Y ahora vemos que lo es, pero no sabemos qué hacer con él. Esto es tremendamente genial.
Está claro quién será Down: un cromosoma extra. Pero quién será y quién no será un genio, no sabemos cómo predecir, y gracias a Dios. Ni siquiera somos buenos para predecir el crecimiento.
¿Esta información no se está acumulando?
- Por supuesto.
¿Es posible, por ejemplo, comparar el comportamiento de una persona, su perfil en las redes sociales con su perfil genético?
“No sé sobre eso, pero los rasgos psicológicos están determinados parcialmente por el genoma y se pueden predecir un poco.
En parte por el genoma, en parte por la sociedad
- Sociedad, algunas circunstancias de la vida … En genética, esto es una cosa desarrollada, se puede cuantificar la contribución de los factores genéticos a un rasgo en particular. Tomemos uno: yo. Tengo los mismos genomas en todas las células, pero mis células son diferentes.
Es decir, en algún momento, ¿los genomas entienden en qué célula desarrollarse?
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- En algún momento, la célula se da cuenta de que debe convertirse en el precursor del epitelio o del sistema nervioso, o del hígado, o algo más. Después de las primeras divisiones, todas las células son iguales, los genes en ellas funcionan de la misma manera y luego comienzan a funcionar de diferentes maneras. La clave no son realmente los genes en sí mismos: los chimpancés y yo tenemos el 50% de las proteínas iguales, y las que son diferentes difieren en una letra.
Es decir, la pregunta es, ¿dónde está el programa que en algún momento le dice a la célula que debe convertirse en una persona o un chimpancé, y en una persona, en el cerebro o el hígado?
- Está en el mismo lugar, en los genes, pero la clave no son los genes en sí, sino cómo se encienden y apagan. Y esto es lo más interesante que está sucediendo en biología ahora.
¿Hay un programa que se enciende y apaga?
- Por supuesto. Esto es bien conocido en las moscas de la fruta. Drosophila es simple, su embrión también es simple … No, Drosophila es complejo, pero las primeras etapas de su desarrollo están muy bien descritas, precisamente, cuantitativamente a nivel de modelos. Por ejemplo, puede predecir los resultados de mutaciones. Hay mutaciones cuando a las moscas de la fruta les crece una pata en lugar de una antena. Al mismo tiempo, se sabe en qué gen se rompe la mutación, y esto se puede modelar: cómo cometen errores las células progenitoras.
¿Se puede arreglar con nuevas tecnologías?
- Es posible, pero solo en el embrión. Cuando ha crecido una pierna o un par de alas extra, no se puede arreglar.
¿Qué puede aportar esto en un sentido práctico? Digamos que todo el mundo está interesado en luchar contra el cáncer … Con esta asombrosa tecnología CRISPR, los chinos parecen estar intentando luchar contra el cáncer de pulmón. Según tengo entendido, en esta tecnología, una bacteria, cuando ve un fragmento de ADN roto, toma un trozo de una bacteria sana y reemplaza la cadena rota por una sana
- Sí, solo una pregunta interesante, qué le pasa a una bacteria sana … No, no así. Los sistemas CRISPR / Cas son inmunidad bacteriana, algo ligeramente diferente. Cuando un virus infecta una bacteria, si no tiene tiempo de matarla, allí comienza una guerra, el virus cambia algunos sistemas bacterianos, rompe el programa genético bacteriano y cambia la bacteria a la producción de nuevos virus. En realidad, todos los virus hacen esto: bacterianos, humanos y lo que sea. Existe un sistema que permite a las bacterias, si el virus no tuvo tiempo de matarlo desde el principio, cortar un trozo del ADN del virus y usarlo como muestra en el próximo ataque del mismo virus.
La bacteria se inocula con este virus
- En cierto sentido, sí. Y luego resultó que hay una proteína que es capaz de cortar una pieza e insertarla a propósito en algún lugar, y puedes usar esta misma enzima con fines de ingeniería genética.
Realmente no entiendo acerca de tal terapia contra el cáncer: cuando tienes miles de millones de células, ¿cómo vas a construir el sistema correcto en cada una de ellas? No entiendo cómo hacer esto técnicamente. Esto se puede hacer para tratar defectos genéticos en la etapa embrionaria, cuando hay una célula.
Con el cáncer, la historia es un poco diferente, realmente hay un avance muy significativo. Quedó claro que lo que tomamos por la misma enfermedad es en realidad a nivel molecular: diferentes enfermedades, y los objetivos de la terapia también deberían ser diferentes. El cáncer se clasificó inicialmente simplemente por lugar: cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de piel. Entonces comenzó la histología. Cuando comenzaron a observar la estructura del tumor, en qué células se compone, comenzaron los diagnósticos del tipo de "cáncer de pulmón de células pequeñas". Entonces comenzó la bioquímica, comenzaron a mirar algunos marcadores, se rompió aún más.
Y ahora podemos ver qué mutaciones ocurrieron realmente. Usted toma una muestra de un tumor canceroso y una muestra del mismo tejido normal y observa en qué se diferencian. Son muy diferentes, porque con el cáncer todo se estropea, los errores empiezan a acumularse muy rápidamente. Hay términos especiales: "conductores" y "pasajeros": algunos de estos errores son pasajeros, ocurrieron por accidente y algunos eran conductores, de hecho, llevaron al renacimiento.
Hay cosas completamente prácticas, porque, por ejemplo, está claro que algunos cánceres, que se consideraban una enfermedad, deben tratarse de diferentes maneras. Por el contrario, si tiene cánceres externamente diferentes, pero tienen la misma degradación molecular, puede intentar usar un medicamento que sea eficaz contra uno contra el otro.
¿Es un desglose a nivel genético, se ha eliminado algún gen?
- O se quedó inconsciente o, por el contrario, comenzó a trabajar con demasiada intensidad. Un signo típico de cáncer es cuando los genes que funcionan en etapas embrionarias comienzan a funcionar en tejidos adultos. Estas células comienzan a dividirse sin control. Muchos cánceres son en realidad renacimiento, degradación en el tiempo.
Quiero enfatizar de inmediato: no soy médico, lo sé como biólogo y como una persona que lee algunas críticas. Siempre tengo mucho miedo de decepcionar a la gente. Siempre hay un equilibrio entre el éxito en la ciencia y una cuestión práctica, para aquellos que irán a recibir tratamiento mañana. Son cosas experimentales. Hay un solo ejemplo en el que esto funcionó. Pero está claro que es en esta dirección que todo sucederá.
- Si miras la aplicación médica, ¿ves que la ingeniería genética, la terapia génica ya está en marcha? Ahora, según tengo entendido, las enfermedades autoinmunes individuales muestran que un gen está roto.
- Es, más bien, por el contrario, un defecto en el sistema inmunológico, un sistema inmunológico desactivado. Están tratando de tratarlo.
¿Inmunodeficiencia a nivel genético?
- Esto se debe a las características específicas del sistema inmunológico. Allí las células se dividen todo el tiempo, aparecen nuevos clones todo el tiempo. Incluso si tiene todo defectuoso, pero ha creado una pequeña cantidad de células progenitoras reparadas, pueden reemplazar todo el sistema inmunológico y volver a generarlo. Esto se debe precisamente a los detalles de cómo funciona el sistema inmunológico en general. En este sentido, es increíblemente plástica.
¿La bacteria ha creado algún tipo de vacuna, inmunidad?
- Sí, pero es un poco diferente. Nuevamente, cuando se trata de inmunodeficiencia, esto significa que no hay clases de células en absoluto, porque el gen que se supone que funciona cuando estas células maduran está roto. Si reparas este gen en algunos precursores, madurarán en estas células y darán lugar a todo este gran panorama inmunológico.
También existe, según tengo entendido, la biología evolutiva computacional. ¿Puedes volver atrás y ver el gen del hombre antiguo?
- Este es casi el más interesante. La bioinformática no es una ciencia en el mismo sentido en que no lo es la microscopía electrónica, es un conjunto de técnicas. La parte científica de la bioinformática es, en primer lugar, lo que está asociado con la biología del desarrollo y, en segundo lugar, es la evolución molecular, y allí puedes hacer varias cosas maravillosas.
Entendemos mucho mejor cómo sucedió. Nuestras diferencias con el ratón comienzan en las primeras etapas del embrión y luego todo se arregla. Los mismos genes funcionaron en combinaciones ligeramente diferentes. Este sueño de describir la diversidad de animales con una comprensión de cómo surgieron se remonta a Haeckel. Haeckel hizo muchos malabares, por lo que se le critica, pero la idea en sí es muy correcta. Para comprender la diferencia entre una persona y un ratón, no se debe mirar a una persona adulta y un ratón adulto, sino a los embriones en las primeras etapas. Ahora se está volviendo real.
La segunda cosa: entendemos quién está relacionado con quién, simplemente comparando genomas. Está claro: cuanto menos diferencias, más estrecha es la relación. Esta es una idea muy simple, se puede algoritmizar. Nuestras ideas sobre la evolución de los seres vivos han cambiado bastante. Tradicionalmente, los hongos siempre se han estudiado en el departamento de plantas inferiores, pero de hecho, los hongos no son plantas inferiores, sino nuestros parientes más cercanos. Las flores con setas son primas nuestras. De esto se desprende que la multicelularidad ha surgido muchas veces de forma independiente, y esta ya es una cuestión fundamental. Cuando tú y yo estábamos en la escuela, había bacterias, luego estaban los protozoos, y luego los protozoos comenzaron a pegarse y resultaron ser multicelulares, y luego los multicelulares se dividieron en plantas y animales. Había algunas plantas inferiores, hongos y plantas superiores: rosas y ranúnculos. Pero de hecho no es así:había muchos organismos unicelulares diferentes, y en estas diferentes líneas de organismos unicelulares, la multicelularidad surgió varias veces de forma independiente.
¿El hombre como forma más elevada de multicelularidad?
- No sé en qué sentido el más alto. Si observa la variedad de tejidos, todos los mamíferos tienen el mismo precio. Si nos fijamos en la complejidad del sistema nervioso, entonces debemos compararnos con los pulpos. Pero si alguien se complace en ser antropocéntrico, entonces en salud, no me importa.
Nuestra comprensión de los orígenes humanos ha cambiado drásticamente. En cada uno de nosotros, el 2% son neandertales, y también había denisovanos (denisovanos), de los que nadie sospechaba en absoluto. De hecho, en Eurasia hace 40 mil años había tres ramas independientes de la humanidad, se cruzaban en todas las combinaciones, y vemos los restos de estos cruces en el genoma.
¿Todos se están apoderando de los restos de lo que quedó en los estacionamientos?
“Este es ADN antiguo y análisis de ADN moderno de diferentes personas. Creo que esto es genial. Esto distorsiona enormemente mi imagen del mundo.
Mikhail, nos has desconcertado. El 2% de los neandertales, pero hay mucho en común con los hongos, con las flores … De hecho, aquí estamos hablando de los cubos a partir de los cuales se ordena la vida. Ahora, según tengo entendido, combinas estos cubos en un orden diferente, ves qué signos ocurrieron en la ontogenia y la filogenia, cómo se desarrolló el embrión de una persona individual, cómo se desarrolló la vida en la Tierra en general
- Si. Lo hacemos en una computadora y los experimentadores lo hacen en células.
¡Vivimos en una época maravillosa! Esperemos que estos experimentos conduzcan a la creación de medicamentos para el cáncer y el SIDA
- De hecho, ya se ha creado una cura para el cáncer.
Me refiero a comprender los mecanismos de acción
- Y las personas diagnosticadas con SIDA viven y viven de las medicinas modernas.
La pregunta no es sobre medicamentos, sino sobre cómo tratarlo a nivel genético. Este es otro deseo
Sergei Medvedev
