Un médico indio, en un extenso artículo para el New Yorker, recuerda lo que sabemos sobre virus y epidemias, y plantea tres preguntas que debemos responder para comenzar a tomar medidas realmente efectivas para aislar, tratar y prevenir el coronavirus actual.
En la tercera semana de febrero, cuando la epidemia de COVID-19 todavía estaba arrasando en China, llegué a la ciudad india de Calcuta. Cuando me desperté en una mañana bochornosa, vi desde la ventana del hotel cómo las cometas negras se elevaban, levantadas por corrientes de aire caliente. Fui al templo de la diosa Shitala. Su nombre se traduce como "frío". Como dice el mito, se levantó de las frías cenizas del fuego del sacrificio. No solo enfría el calor del verano que reina en la ciudad a mediados de junio, sino también la inflamación interna. Esta diosa debe proteger a los niños de la viruela, aliviar el dolor de los infectados y también aliviar el ataque de una epidemia de viruela si ocurre.
El templo era pequeño, con un pequeño santuario. Estaba ubicado a pocas cuadras del Calcutta Medical College. Dentro había una figura de una diosa sentada en un burro y sosteniendo una jarra de líquido refrescante en sus manos. Así es como se ha retratado a Shitala durante mil años.
El ministro me dijo que el santuario tiene 250 años. Alrededor de este tiempo, aparecieron las primeras historias de una misteriosa secta de brahmanes que vagaban arriba y abajo del Ganges e inscribían el patrón de teca, que fue uno de los primeros injertos del mundo. Para hacer esto, fue necesario tomar el contenido de un absceso de un paciente con viruela y aplicarlo a la piel perforada de una persona sana, luego de lo cual se cerró este punto con un colgajo de tejido.
norte
Los brahmanas que practicaban tiku probablemente aprendieron esto de los curanderos árabes, quienes aprendieron sobre la antigua inoculación de los chinos. En 1100, los curanderos chinos se dieron cuenta de que una persona que había estado enferma de viruela y el superviviente no se enfermaría por segunda vez. Fueron los sobrevivientes quienes fueron asignados a cuidar a los pacientes con viruela. Los chinos sugirieron que si infecta específicamente a una persona, la protegería de enfermedades en el futuro. Los médicos triturarían la viruela en polvo y la soplarían en las fosas nasales de los niños con un tubo largo de plata.
Era peligroso vacunar con un virus vivo. Si había demasiado inóculo viral en el polvo, el niño realmente enfermaba de viruela. Esto sucedió, probablemente, una vez en cien. Si todo iba bien, el niño se sentiría levemente mal, la enfermedad sería leve y ganaría inmunidad de por vida. En el siglo XVIII, esta práctica se había extendido por todo el mundo árabe. En la década de 1860, las mujeres de Sudán se dedicaban a "comprar viruela". Una madre negoció con otra para obtener el contenido de los abscesos maduros del niño enfermo para sus propios hijos. Era un arte real que requería una gran precisión. Los curanderos tradicionales más astutos buscaban lesiones que produjeran suficiente material viral, pero no demasiado.
La viruela tiene un nombre europeo: variola. Del latín esta palabra se traduce como "manchado" o "con granos". El proceso de vacunación contra la viruela se llamó "variolación".
La esposa del embajador británico en Constantinopla, Lady Mary Wortley Montagu, contrajo la enfermedad ella misma en 1715, dejando marcas de viruela en su piel perfecta. Más tarde, vio cómo en una aldea turca se estaban vacunando contra la viruela, la variolación, y escribió sobre esto a sus amigos en una carta de admiración, contando cómo trabajaba un especialista. “Una anciana llega con una cáscara de nuez llena del mejor material de viruela y pregunta qué vena abrir para los vacunados. Después de eso, inyecta tanta sustancia en la vena como se coloca en la punta de la aguja ". Los pacientes vacunados tuvieron fiebre durante varios días y permanecieron en cama, pero finalmente se recuperaron y permanecieron sanos y salvos, señaló Lady Montagu. "Rara vez tienen marcas de viruela en la cara,y después de ocho días esta gente se siente tan bien como antes de la enfermedad ". Según ella, miles de personas se sometieron a un procedimiento de este tipo cada año y la enfermedad en la región se contuvo. "Créame, estoy bastante satisfecha con la seguridad de un experimento así", escribió Lady Montague, "ya que tengo la intención de probarlo en mi querido hijo". Su hijo nunca ha tenido viruela.
Video promocional:
A lo largo de los años y siglos desde que Lady Montague se maravilló de la eficacia de la vacunación, hemos realizado descubrimientos inimaginables en la biología y epidemiología de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, la pandemia de COVID-19 tiene muchos misterios para nosotros. ¿Por qué se extendió, como un incendio de estepa, en Italia, que está a miles de kilómetros del epicentro original de Wuhan, mientras que India todavía está perdiendo? ¿Qué animales transmitieron la infección a los humanos?
Pero hay tres preguntas que merecen una atención especial, ya que las respuestas a ellas pueden cambiar todo nuestro aislamiento, tratamiento y acciones de enfermería. Primero, ¿qué nos enseña la “curva” de infección inicial? ¿Podemos cuantificar el mayor riesgo de infección debido a que las personas reciben altas dosis del virus? En segundo lugar, ¿existe una relación entre la dosis inicial del virus y la gravedad de la enfermedad? Y en tercer lugar, ¿existen indicadores cuantitativos de cómo se comporta el virus en el cuerpo de una persona infectada? ¿Cuándo alcanza su punto máximo la carga viral? ¿Cómo crece y disminuye? Esto ayudaría a predecir la gravedad de la enfermedad y el grado de contagio de la enfermedad a otros.
Ahora nos encontramos en las primeras etapas de una pandemia y estamos midiendo la propagación del virus entre los humanos. Pero a medida que aumente la tasa de la pandemia, también tendremos que estudiar el virus dentro del cuerpo humano.
Dado que los datos son escasos, la mayoría de los epidemiólogos se ven obligados a simular la propagación del nuevo coronavirus como si se tratara de un fenómeno de dos componentes: una persona está en riesgo de infección o no, está infectada o no, tenemos pacientes sintomáticos o portadores sin síntomas. The Washington Post publicó recientemente una sorprendente simulación en línea de personas en una ciudad como puntos que se mueven libremente en el espacio. Los no infectados fueron representados en gris, los infectados en rojo (luego cambió a rosa cuando ganaron inmunidad). Siempre que el punto rojo tocaba el punto gris, se transmitía una infección. Sin interferencias, todo el campo de puntos pasó gradualmente de gris a rojo. El distanciamiento social y el aislamiento impidieron que los puntos se tocaran y ralentizaron el enrojecimiento de la pantalla.
Tal era la imagen de la propagación del virus entre la población: una especie de vista de pájaro. Esto puede verse como un fenómeno de dos posiciones. Como médico e investigador (en la universidad estudié inmunología viral), quería saber qué pasa dentro de los puntos, cuántos virus hay en uno u otro punto rojo. ¿Qué tan rápido se reproducen en este punto? ¿Cuál es la relación entre el tiempo de contacto y la posibilidad de infección? ¿Cuánto tiempo permanece rojo un punto rojo, es decir, cómo cambia la infectividad de una persona con el tiempo? ¿Y cuál es la gravedad de la enfermedad en cada caso?
Lo que sabemos sobre otros virus, incluidos los que causan el SIDA, el SARS y la viruela, sugiere una imagen más compleja de la enfermedad, su ritmo de desarrollo y estrategias de contención. En la década de 1990, cuando los científicos aprendieron a medir la cantidad de VIH en la sangre de un paciente, surgió un patrón claro. Una vez que una persona está infectada, la cantidad de virus en su cuerpo aumenta a un nivel conocido como el "pico de viremia". Los pacientes con el pico de viremia más alto son los más gravemente enfermos y menos capaces de resistir la infección viral.
Incluso más revelador que el pico de carga viral fue el llamado punto de parada. Este es el nivel en el que se estabiliza la cantidad de virus en la persona infectada después del crecimiento inicial. Este punto representa un equilibrio dinámico entre el virus y su portador. Las personas con un alto punto de parada tienden a contraer el SIDA más rápidamente; las personas con una parada de baja precisión suelen enfermarse mucho más lentamente. La carga viral, al ser un proceso continuo, no un valor binario, ayuda a predecir la naturaleza, curso y contagio de la enfermedad. Por supuesto, cada virus tiene sus propias características, y el VIH tiene características que hacen que la carga viral sea especialmente reveladora: este virus causa una infección crónica y se dirige específicamente a las células del sistema inmunológico. Pero se observan patrones similares en otros virus.
Desde el punto de vista de la inmunología, esto no es sorprendente. Si nuestro sistema es capaz de combatir la reproducción de virus con cierta eficiencia, debido a la edad, la genética y otros indicadores de la fuerza de la inmunidad, entonces tenemos un punto de parada bajo. ¿O quizás el leve contacto inicial con la fuente de infección, como cuando a los niños les da un tic, también hará que el punto de parada sea bajo? Cuando el sistema inmunológico se ve debilitado, es probable que tenga más posibilidades de controlar el patógeno. Pero si tiene una gran cantidad de contactos y una dosis alta, un invasor que se multiplica rápidamente puede atrincherarse firmemente en su cuerpo y será más difícil para el sistema inmunológico hacer frente a él.
Un estudio muy original de la relación entre la intensidad del contacto con una fuente viral y la susceptibilidad del cuerpo humano a la infección fue realizado por un equipo del V. I. Fred Hutchinson y Washington University Seattle. En 2018, un epidemiólogo y estadístico llamado Bryan Mayer se unió a un equipo de médicos y biólogos que estaban investigando un problema que luego parecía casi imposible de resolver.
Meyer, de unos treinta y cinco años, es un hombre amable que articula sus pensamientos con precisión. Elige sus palabras con cuidado, habla despacio, con frases largas. “En mis años de estudiante, estaba interesado en la cuestión de la dosis de un virus o patógeno”, me dijo. "Pero el problema es que la dosis inicial a menudo es imposible de arreglar, porque solo sabemos que una persona se ha infectado después de haber sido infectada". La mayoría de las enfermedades infecciosas solo se pueden ver en el espejo retrovisor: cuando la persona enferma se convierte en paciente, este momento crítico de infección ya ha pasado.
Sin embargo, los investigadores encontraron una fuente inusual de material para estudiar. Era un grupo de madres jóvenes y sus hijos de la capital de Uganda, Kampala. Varios años antes, el pediatra Soren Gantt y un equipo de médicos examinaron a estas mujeres y les pidieron que tomaran hisopos orales durante un año. Los médicos examinaron los hisopos para determinar la cantidad de virus HHV-6 que contenían, que generalmente se transmite a través de las secreciones bucales de la madre al bebé después del nacimiento, provocando fiebre y una erupción roja en todo el cuerpo. Ahora podían comprender cómo la cantidad del virus transmitido, o la "dosis" de contacto, afecta la probabilidad de infección en un bebé recién nacido. Gant, Meyer y sus colegas han ideado una forma de observar la dinámica de la transmisión viral de persona a persona desde el principio.“Nuestros datos han confirmado que existe un vínculo entre la dosis y la respuesta en la transmisión del HHV-6”, dijo Meyer. "Cuanto más virus tenga, más probabilidades tendrá de infectar a otros". Logró girar el espejo retrovisor en la dirección opuesta en epidemiología.
Pero hay otro aspecto de la transmisión del virus y la enfermedad: la respuesta del sistema inmunológico del huésped. El ataque del virus y la defensa del sistema inmunológico son dos fuerzas opuestas que se enfrentan constantemente. El inmunólogo ruso Ilya Mechnikov, que trabajó a principios del siglo XX, llamó a este fenómeno una lucha (Kampf) en las ediciones alemanas de sus obras. Mechnikov imaginó una batalla constante entre los gérmenes y la inmunidad. En el curso de esta lucha, los bandos capturaron y perdieron territorios. ¿Cuál es la "abundancia" total de presencia microbiana? ¿Qué características del huésped (genética, contactos anteriores, estado de inmunidad) limitan la invasión de microbios? Y una cosa más: ¿en qué dirección se inclina el equilibrio inicial, hacia el virus o hacia su portador?
Al respecto, surge una segunda pregunta: cuando la "dosis" de virus es mayor, ¿se agrava la enfermedad? Es imposible borrar de la memoria la imagen del oftalmólogo chino Li Wenliang, de 33 años, quien primero dio la alarma sobre el COVID-19, en los últimos días de su vida. En la foto vemos a un hombre con la cara enrojecida, sudando profusamente, respirando a través de la máscara con dificultad. Y luego estuvo la muerte inesperada del médico de 29 años Xia Sisi de un hospital de Wuhan, padre de un niño de dos años. Según The Times, al médico le encantaba el hogo de Sichuan (también llamado samovar chino). Una enfermera de 29 años de Wuhan se enfermó tan gravemente que comenzó a tener alucinaciones. Más tarde dijo que "caminó al borde de la muerte".
norte
¿La gravedad de la enfermedad de estos jóvenes, que en teoría tuvieron que sufrir un leve Covid-19, como un resfriado, está relacionada con la cantidad de virus que recibieron al principio? En los Estados Unidos, al menos dos médicos que estaban en la primera línea de la lucha contra la pandemia enfermaron gravemente. Uno de ellos, del estado de Washington, tiene poco más de cuarenta años.
Según los datos disponibles de Wuhan e Italia, se puede decir que la tasa de mortalidad entre los médicos no es más alta que entre otros. Pero, ¿por qué hay un número desproporcionadamente grande de trabajadores sanitarios que padecen la forma más grave de la enfermedad? "Somos conscientes de las altas tasas de mortalidad entre los ancianos", dijo a CNN el especialista en enfermedades infecciosas y vacunólogo Peter Hotez, del Baylor College of Medicine. "Pero por razones que no entendemos, los trabajadores de la salud que trabajan directamente con los pacientes corren un grave riesgo de sufrir una enfermedad grave, a pesar de su corta edad".
La investigación sobre otros virus es sugerente. En modelos animales de influenza, las tasas de infección se pueden cuantificar con precisión. Los ratones que recibieron altas dosis de ciertos virus de la influenza se enfermaron más que otros. Sin embargo, en diferentes cepas de influenza, la dependencia de la gravedad de la enfermedad de la dosis varía mucho. En este sentido, un estudio es interesante. Con una alta carga viral inicial de virus respiratorio sincitial, que puede causar neumonía, especialmente en los lactantes, la gravedad de la enfermedad no fue muy alta. Sin embargo, otro estudio dice que este vínculo es evidente en los niños pequeños que tienen mayor riesgo de padecer la afección.
Los pocos datos que tenemos sobre el coronavirus indican que esta enfermedad se desarrolla según los mismos patrones que la gripe. En 2004, un equipo de científicos de Hong Kong investigó el coronavirus, que causa una neumonía atípica y está relacionado con el coronavirus que causa el Covid-19. Descubrieron que con una carga viral inicial más alta (medida por la cantidad de virus en la nasofaringe), la enfermedad respiratoria es más grave. Casi todos los pacientes con SRAS que ingresaron con concentraciones bajas o indetectables del virus en la nasofaringe todavía estaban vivos dos meses después. Entre los que tienen el contenido más alto, la tasa de mortalidad fue del 20 al 40%. Este patrón persiste independientemente de la edad del paciente, otras enfermedades, etc.
Los estudios sobre la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, que es una infección viral aguda, han llevado a conclusiones similares: cuanto más virus tiene un paciente al inicio de la enfermedad, más probabilidades hay de que muera.
Quizás el vínculo más fuerte entre la intensidad del contacto y la gravedad de la enfermedad posterior se encuentra en los estudios sobre el sarampión. “Quiero enfatizar que el sarampión y el COVID-19 son enfermedades diferentes causadas por diferentes tipos de virus con diferentes características”, me dijo Rik de Swart, virólogo de la Universidad Erasmus de Rotterdam. “Pero el sarampión tiene una serie de indicaciones claras de que la gravedad de la enfermedad está relacionada con la dosis de exposición viral. Desde un punto de vista inmunológico, esto es lógico, porque la interacción entre el virus y el sistema inmunológico es una carrera contra el tiempo, una carrera entre un virus que encuentra suficientes células para reproducirse y una respuesta antiviral dirigida a destruir el virus. Si le da al virus una ventaja con una dosis alta, el pico de viremia será mayor, el virus se propagará con más fuerza, el grado de infección será mayor y la enfermedad será más grave.
Rick de Swart habló sobre un estudio de 1994 en el que los científicos administraron a los monos diferentes dosis del virus del sarampión y encontraron que una dosis infecciosa más alta conducía a un pico más temprano de viremia. Por hombre, agregó De Swart, la evidencia más convincente proviene de estudios en África central. "Si contrae sarampión por contacto con su familia, y en casa la densidad y la dosis son más altas porque puede dormir en la misma cama con un niño infectado, es más probable que se enferme gravemente", dijo. "Si un niño se infecta en el patio de recreo o por contacto accidental, la enfermedad suele ser menos grave".
Hablé de esta característica de la infección con el virólogo e inmunólogo de Harvard Dan Barouch, cuyo laboratorio está desarrollando una vacuna contra el coronavirus que causa el COVID-19. Me dijo que los experimentos con macacos están estudiando la relación entre la dosis infecciosa inicial de un inóculo viral y la cantidad de virus en las secreciones pulmonares en una etapa posterior. Él cree que existe tal conexión. "Si transferimos esta lógica a una persona, entonces deberíamos esperar una conexión similar", dijo Baruch. Y es bastante lógico que una gran dosis del virus aumente la gravedad de la enfermedad, provocando procesos inflamatorios más rápidos. Pero hasta ahora estos son solo supuestos. Todavía no se ha identificado la relación entre la dosis viral inicial y la gravedad de la enfermedad.
Para responder a la tercera pregunta, ¿es posible rastrear la concentración de coronavirus en un paciente de tal manera que se pueda predecir el curso de la enfermedad? Aquí debemos realizar más estudios cuantitativos y cálculos de sars-CoV-2 en pacientes. En un estudio en Alemania, los científicos midieron la carga viral de los hisopos bucales que tomaron de personas con y sin síntomas. Al principio, los pacientes asintomáticos tenían una concentración ligeramente mayor del virus que los que enfermaron. Este fue un resultado interesante. Pero en ese momento, el estudio se realizó solo en siete pacientes. Sandra Ciesek, directora del Instituto de Virología Médica en Frankfurt, me dijo que a medida que se tomaron muestras de más pacientes, la diferencia entre los dos grupos comenzó a suavizarse. "No conocemos la proporción por frotis",ella dijo.
El problema con la medición de la carga viral de los frotis es que los factores previos al análisis, como la forma en que se tomaron los frotis, agregó. Incluso pequeñas diferencias en los métodos de muestreo pueden afectar significativamente dichos análisis. "Sin embargo, bien puede haber un vínculo entre la concentración del virus y la gravedad de la enfermedad", concluye Cizek.
El virólogo Joshua Schiffer del Fred Hutchinson Center, coautor del estudio del virus HHV-6, informa que las técnicas de frotis más estrictas para una variedad de virus respiratorios producen resultados cuantitativos consistentes y confiables, y que la concentración es consistente con los síntomas y el desarrollo. enfermedad. Investigadores de las universidades de Hong Kong y Nanchang publicaron un artículo en el sitio web de The Lancet Infectious Diseases en marzo, que informaba que la concentración del virus en hisopos de nasofaringe tomados de un grupo de Covid-19 gravemente enfermos era, en promedio, 60 veces mayor que la de los pacientes. con una forma leve de la enfermedad.
A medida que el virus continúa barriendo el planeta como un torbellino, encontraremos nuevas respuestas a preguntas sobre cómo la intensidad de la infección y la concentración posterior del virus se correlacionan con el curso de la enfermedad COVID-19. Complementaremos la vista de pájaro con una mirada al interior. ¿Cómo cambiará este conocimiento la forma en que tratamos a los pacientes, cómo funcionan los hospitales y cómo se comportan las personas?
Comencemos con la relación entre la tasa de infección y la infección. Piense por un momento en cómo observamos a quienes trabajan con radiación. Con la ayuda de la dosimetría, medimos la dosis de radiación total y establecemos valores umbral. Ya sabemos lo importante que es para médicos y enfermeras limitar el contacto con el coronavirus utilizando equipos de protección (mascarillas, guantes, batas). Pero en cuanto a los trabajadores médicos que están en la primera línea de la lucha contra la pandemia COVID-19, especialmente donde no hay suficiente equipo de protección, podemos monitorear la dosis total del virus que reciben, crear métodos de dosimetría viral para que una persona evite múltiples contactos con extremadamente pacientes contagiosos.
Si establecemos una relación entre la dosis y la gravedad de la enfermedad, esto a su vez afecta la forma en que cuidamos a los pacientes. Si aprendemos a identificar a los infectados que recibieron una gran dosis del virus por convivir o comunicarse con varios familiares enfermos (recordemos la familia Fusco de Nueva Jersey, en la que murieron cuatro personas) o por la comunicación de un trabajador de salud con varios pacientes gravemente enfermos, al hacer esto antes de que muestren síntomas, podremos predecir la gravedad de la enfermedad y tratar a esas personas como una prioridad en caso de escasez de suministros médicos y medicamentos, para que se recuperen más rápido y no se enfermen gravemente.
Finalmente, el cuidado de los pacientes con COVID-19 podría cambiar si comenzamos a monitorear la cantidad del virus. Estos parámetros se pueden medir mediante métodos de laboratorio accesibles y muy económicos. Imagine un proceso de dos pasos. Primero identificamos a la persona infectada y luego determinamos la concentración del virus (carga viral) en las secreciones de la cavidad nasal y los órganos respiratorios, especialmente en pacientes que pueden requerir el tratamiento más intensivo. Al correlacionar los datos de concentración y las medidas de tratamiento con los resultados, terminamos con diferentes estrategias de tratamiento, retiro o aislamiento.
Este enfoque cuantitativo también es aplicable en ensayos clínicos. Los ensayos clínicos de fármacos suelen ser más informativos cuando se realizan en pacientes que aún no están críticamente enfermos. Cuando el tema llega a esto, puede que sea demasiado tarde para tratarlo. Y si dicho paciente monitorea no solo los síntomas, sino también la carga viral, la efectividad de un medicamento en particular en diferentes ensayos será más fácil de comparar y estas comparaciones serán más precisas.
También necesitaremos identificar a las personas que se han recuperado y que han desarrollado inmunidad al sars-CoV-2 y que ya no son infecciosas. Estas personas deben cumplir dos requisitos: deben tener la garantía de estar libres de contagios y deben tener signos de inmunidad estable en la sangre (esto se puede determinar fácilmente mediante una prueba de anticuerpos). Como descubrieron los chinos que lucharon contra la viruela en el siglo XII, estas personas, especialmente entre los trabajadores médicos, son especialmente valiosas para la medicina: si su inmunidad no desaparece, pueden atender a los pacientes más graves sin temor a la infección.
Mi práctica clínica está en el campo de la oncología. En mi campo, la medición y la cuantificación son fundamentales. Es necesario determinar el tamaño del tumor, el número de metástasis, la cantidad exacta de reducción de la masa maligna después de la quimioterapia. Estamos hablando de "estratificación del riesgo" (dividir a los pacientes en categorías según el estado de salud) y de "estratificación de la respuesta" (dividir a los pacientes en categorías según su respuesta al tratamiento). Puedo pasar media hora o más con cada paciente, diciéndole sobre los riesgos, explicando cómo se mide la remisión y desarrollando cuidadosamente un plan clínico.
Pero la pandemia va de la mano del pánico. El mundo es un caos. Los médicos italianos dan intravenosas en rejillas improvisadas a pacientes que yacen en camas improvisadas en salas organizadas apresuradamente. En estas circunstancias, medir la carga viral parece increíble e imposible. Pero la crisis nos obliga a estratificar y evaluar el riesgo, así como a hacer el uso más eficiente de los recursos escasos y en rápida desaparición.
El término "epidemiología" proviene de las palabras "epi" y "demos" - "sobre las personas". Ésta es la ciencia de la generalización, la ciencia de los conjuntos. Pero funciona de manera más eficaz cuando sigue el ritmo de la medicina, la ciencia de la unidad.
La mañana que visité el templo de Shitala en Calcuta, esta diosa de las epidemias pasadas que destruyeron naciones enteras, brindó servicios personales a una madre que trajo a un niño cuya temperatura no había bajado durante una semana. Para ganar ventaja en la lucha contra COVID-19, es muy importante rastrear el camino del virus a través de la población. Pero es igualmente importante estudiar el desarrollo de la enfermedad en cada paciente individual. Uno se convierte en muchos. Ambos deben contarse, porque ambos son importantes.
Siddhartha Mukherjee
