De cada 700 bebés en todo el mundo, uno nace con síndrome de Down. Los métodos de diagnóstico modernos pueden detectar el notorio cromosoma adicional en el sentido literal en el embrión. Pero muchas prefieren no saber nada, y algunas, incluso después de escuchar tal diagnóstico, deciden dar a luz.
El Día Internacional del Síndrome de Down se celebra el veintiuno del tercer mes por octavo año consecutivo. La fecha no es casual: fue el 21 de marzo cuando se asociaron con tres copias del cromosoma 21, la patología genética más común en el mundo. El síndrome es asombroso y misterioso: en el mundo durante el último siglo, en promedio, ha nacido el mismo número de niños aparentemente casi idénticos con las mismas anomalías físicas y mentales. La aparición de un cromosoma extra en un feto no depende de la raza, el lugar de residencia de los padres, su estilo de vida y estado de salud.
Este síndrome fue descrito por primera vez por el médico inglés Langdon Down (1828-1896). En 1866, en su obra "Observaciones sobre la clasificación étnica de las personas con retraso mental", describió las características morfológicas de las personas con discapacidad mental. Un niño así es exteriormente diferente de otros niños: tiene una forma de ojo oblicua, una cabeza pequeña, una cara plana, una mordida irregular, brazos y piernas cortos. Tiene problemas de coordinación de movimientos y tono muscular deficiente.
Además de una lista detallada de las características externas, el Dr. Down también señaló que los niños tienen defectos cardíacos y endocrinos frecuentes, y que los niños con discapacidades están aprendiendo. Down señaló la importancia de la gimnasia articulatoria para el desarrollo de su habla, así como la propensión de los niños a imitar, lo que puede contribuir a su aprendizaje. Langdon Down estableció correctamente que este síndrome es congénito, pero lo asoció erróneamente con la tuberculosis de los padres. En 1887 Down publicó una monografía más completa, "Enfermedad mental en niños y adolescentes". Más tarde, el síndrome de retraso mental recibió su nombre del Dr. Down.
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Langdon Down creyó erróneamente que la discapacidad mental del niño estaba relacionada con la tuberculosis de los padres. Hoy se sabe que el riesgo de tener un bebé con síndrome de Down depende de la edad de la madre. Con los años, aumenta la cantidad de errores genéticos y aumenta el riesgo de tener un hijo enfermo. Para las mujeres menores de 25 años, la probabilidad de tener un hijo enfermo es 1/1400, hasta 30 - 1/1000, a los 35 años, el riesgo aumenta a 1/350, a los 42 años - hasta 1/60 y a los 49 años - hasta 1 / 12. Curiosamente, la edad de la abuela materna también es importante. Cuanto mayor era la abuela cuando dio a luz a su hija, mayor era la probabilidad de que dé a luz a su nieto o nieta con síndrome de Down.
Langdon Down también citó un ejemplo asombroso de uno de sus pacientes que, con rostro mongoloide y otros trastornos esqueléticos característicos, sin embargo tenía una memoria asombrosa, leyó al médico grandes pasajes de la obra fundamental del famoso historiador británico Edward Gibbon (1737-1794) “Sunset and caída del Imperio Romano”. Hoy, señalaríamos con este ejemplo que, a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, la patología en el síndrome de Down no concierne a la circunvolución del caballito de mar, ni al hipocampo, ubicado en lo profundo de los lóbulos temporales del cerebro y es la estructura principal del sistema límbico. El daño al hipocampo en humanos afecta la memoria de eventos cercanos al momento del daño, la memorización, el procesamiento de nueva información y la diferencia en las señales espaciales.
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Cromosoma extra
Durante casi un siglo después de la descripción del síndrome, los científicos aún no podían contar el número de cromosomas humanos. Finalmente, se hizo así, y los médicos que se ocupaban del problema de las bajadas, para su sorpresa, encontraron que la patología del cerebro y del esqueleto facial era causada por la llamada trisomía, o la presencia de tres cromosomas del par 21. La causa de la enfermedad es una violación del proceso de divergencia cromosómica durante la formación de gametos (huevos y espermatozoides), como resultado de lo cual el niño recibe de la madre (en el 90% de los casos) o del padre (en el 10% de los casos) un cromosoma 21 adicional.
Más tarde resultó que el síndrome de Down también puede ocurrir en presencia de un número normal de cromosomas del par 21, es decir, dos. Pero al mismo tiempo, se produce una duplicación, o duplicación, de una sección de uno de los cromosomas, como resultado de lo cual aparece un fragmento anormal de un cromosoma con un número indefinido de genes desconocidos. Solo después de completar el trabajo sobre la decodificación del genoma humano, la imagen comenzó a aclararse gradualmente.
Por qué las personas con síndrome de Down suelen estar enfermas
El principal avance en la comprensión de la naturaleza genética de la enfermedad se asoció con el descubrimiento de una proteína desconocida. Tenía propiedades enzimáticas pronunciadas, reveladas durante el estudio de los antecedentes genéticos para el desarrollo de células del sistema inmunológico (linfocitos T) después de su activación con la ayuda de varios antígenos. Los linfocitos T incluyen, en particular, "ayudantes" que ayudan a desencadenar la respuesta inmunitaria.
En los linfocitos activados aumenta la concentración del llamado factor nuclear NFAT, que pasa del citoplasma al núcleo celular y "enciende" los genes de defensa inmunitaria. Uno de estos genes es un fragmento de ADN que codifica un canal de proteínas a través del cual los iones de calcio pasan al citoplasma. Un aumento en la concentración de calcio en los linfocitos T activados desencadena su desarrollo y división, por lo tanto, el proceso inmunológico en sí.
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El síndrome de Down está asociado con anomalías genéticas en el par 21 de cromosomas. La enzima DYRK recientemente estudiada, cuyo gen se encuentra en las inmediaciones de la "zona crítica del síndrome de Down", juega un papel importante en esto.
El método de interferencia del ARN, que implica la "interferencia" de pequeñas moléculas de ARN, que con la ayuda de enzimas específicas destruyen las moléculas largas de ARN mensajero que llevan "comandos" genéticos desde el núcleo al citoplasma, permitió "apagar" algunos genes y estudiar todo el proceso en detalle.
Fue entonces cuando se descubrió una proteína desconocida: una enzima quinasa con una función dual, y se la llamó "quinasa específica dual" (DYRK). Por un lado, “apaga” la actividad de la calcineurina, manteniendo el factor nuclear NFAT en el citoplasma, y por otro lado, suprime el propio factor nuclear NFAT, evitando su activación por otras enzimas.
Descifrar este asombroso fenómeno ha atraído la atención de los científicos. Charles A. Hoeffer, M. D. de Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center, y sus colegas, en un estudio publicado en The Journal of Neuroscience en 2007, señalaron que el gen DYRK se encuentra en el cromosoma 21 en las inmediaciones de la zona crítica del síndrome de Down. Fue después del descubrimiento de DYRK que quedó claro por qué, además de los trastornos mentales y las anomalías esqueléticas, también se observan trastornos inmunitarios en el síndrome de Down.
Los investigadores construyeron un modelo de ratón del síndrome de Down desactivando los genes NFAT y calcineurina. "Apagar" estos reguladores celulares más importantes llevó al nacimiento de ratones con cambios característicos no solo en el organismo en su conjunto, sino también en el nivel de su inteligencia. Los científicos probaron la capacidad de los ratones para navegar por laberintos y encontrar islas de seguridad en la piscina.
Los investigadores descubrieron una quinasa con especificidad dual y la calcineurina, que es especialmente importante para el desarrollo normal de las células nerviosas en la corteza del lóbulo frontal, han demostrado su valor en experimentos con ratones. Este descubrimiento también confirma lo común del desarrollo embrionario de los sistemas nervioso e inmunológico del feto en desarrollo.
¿El síndrome de Down bloquea el cáncer?
Thomas E. Sussan, Annan Yang de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y sus colegas también han trabajado con un modelo de ratón con síndrome de Down para comprender los mecanismos del crecimiento del cáncer. En enero de 2008, los resultados de su investigación se publicaron en la revista Nature. Estamos hablando del llamado gen protector Ars, que normalmente nos protege de la poliposis adenomatosa del intestino grueso, en la que crecen pólipos glandulares en la membrana mucosa del intestino grueso. La mutación del gen Ars "elimina" la protección, abriendo así el camino para la regeneración de estas células y el desarrollo de tumores.
No hubo límite para la sorpresa de los científicos cuando encontraron que en híbridos de ratones con síndrome de Down y ratones con el gen Ars mutante, que son propensos a la poliposis, se observaron tumores intestinales un 44% menos que al cruzar ratones sanos y ratones con el gen Ars mutante.
Los ratones Down portaban tres copias de su cromosoma 16, que contiene el 50% de los homólogos del par 21 de genes humanos. De particular interés fueron los ratones con síndrome de Down, en el genoma de 16 pares de los cuales solo hay 33 homólogos humanos. El gen Ets tuvo la mayor actividad entre estos “33 héroes”, cuyo efecto antitumoral dependía del número de sus copias.
Su abreviatura significa "primeras etapas de transformación [cancerosa]". Normalmente, el gen también es un factor de restricción para el crecimiento del tumor, pero después de la mutación, el gen, por el contrario, comienza a estimular el crecimiento del tumor y se conoce desde hace mucho tiempo como el gen de la "promoción" del cáncer. Se descubrió en las células de los tumores mamarios en ratones y luego en humanos.
Como suele ocurrir, los nuevos descubrimientos no aclararon la imagen de la aparición del síndrome de Down, sino que la confundieron aún más. Los científicos aún tienen que averiguar exactamente cómo el síndrome, manifestado en forma de trastornos cognitivos, esqueléticos e inmunológicos, se asoció repentinamente con el crecimiento del cáncer. Hoy en día se sabe que el cáncer se desarrolla principalmente en el contexto de una inmunodeficiencia que aumenta con la edad, por lo que esta enfermedad también se denomina enfermedad de la vejez.
A la edad de 16 años, nuestro timo, o glándula del timo, puede responder a cien millones o más de antígenos. A los 60 años, solo responde a dos millones. Pero, ¿cómo se relaciona esto con la muerte de las neuronas, que, como saben, no se dividen en absoluto (solo se dividen unas pocas células madre), lo que conduce a la discapacidad mental?
Por lo tanto, la investigación adicional sobre el síndrome de Down abre las perspectivas de importantes descubrimientos que pueden arrojar luz sobre una variedad de problemas: inmunológico, cáncer, formación del esqueleto y la viabilidad de las células nerviosas. En consecuencia, el trabajo de los médicos y biólogos es el camino para hacer realidad la posibilidad de la terapia molecular para niños con síndrome de Down a una edad temprana, cuando el cerebro es más capaz de cambios.
