Los medicamentos que nos han protegido de las omnipresentes bacterias durante más de setenta años están perdiendo fuerza lentamente, y necesitamos una nueva arma para combatir las infecciones. Las bacterias que causan enfermedades se están volviendo inmunes a los antibióticos que alguna vez las mataron, incluso a los medicamentos que alguna vez se consideraron la última línea de defensa.
Las bacterias resistentes a los antibióticos (resistentes a los antibióticos) matan alrededor del uno por ciento de las personas que infectan, incluso en los países desarrollados. Y si esto se ignora, matarán cinco veces más personas cada año.
“Muchas cosas que damos por sentadas en este momento, como una cesárea, un reemplazo de cadera o un trasplante de órganos, sin antibióticos, se volverán muy difíciles”, dice François Franceschi, gerente de programa de desarrollo terapéutico en el departamento de bacteriología y micología del Instituto Nacional de Alergias y enfermedades infecciosas.
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Las personas con sistemas inmunitarios debilitados son especialmente vulnerables, pero en el mundo posterior a los antibióticos, todos, sin excepción, estarán en riesgo.
“La gente dice que en la era posterior a los antibióticos, los antibióticos ya no podrán ayudarnos ni con el rasguño más pequeño”, dice César de la Fuente, bioingeniero del Instituto de Tecnología de Massachusetts.
Para combatir las bacterias resistentes, recurrimos a nuevos aliados, como los virus, que solo atacan a las bacterias; nanopartículas y pequeñas proteínas producidas por el sistema inmunológico de varios organismos. Cada herramienta tiene sus propias ventajas y desventajas, razón por la cual los científicos están estudiando una variedad de enfoques.
“Mucha gente en el campo está buscando estrategias alternativas para agregar a nuestro arsenal”, dice Timothy Lu, también del MIT. "No es que cada uno de ellos esté tratando de inventar su propia bala de plata que nos salvará de las bacterias por el resto de nuestras vidas, sino más bien estudiando el problema desde diferentes ángulos".
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Aquí hay algunas formas en las que podemos ayudarnos a lidiar con las bacterias no deseadas.
Desarmar a los invasores
No siempre es necesario matar las bacterias para neutralizarlas. Algunos tratamientos se dirigen a los gérmenes indirectamente privándolos de sus armas. Las bacterias estarán en su lugar, pero las consecuencias de la infección no serán graves y el sistema inmunológico tendrá la oportunidad de combatir la infección por sí solo.
Si su medicamento en realidad no mata las bacterias, tendrán menos incentivos para desarrollar resistencia. La resistencia tardará más en desarrollarse porque las bacterias no lucharán activamente contra el fármaco, dice Franceschi.
Muchas bacterias liberan toxinas que dañan las células huésped. Uno de los tipos más comunes de toxinas se llama formación de poros, que perfora agujeros en las células. Está aislado por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Escherichia coli, bacterias Listeria, bacterias del ántrax y veneno de serpientes, escorpiones y anémonas de mar.
Liangfang Zhang descubrió cómo eliminar estas toxinas. "Quitas las armas y se debilitan mucho", dice Zhang, un nanoingeniero de la Universidad de California en San Diego. Recubre las nanopartículas con un objetivo dulce: membranas compuestas de glóbulos rojos. El glóbulo rojo actúa como un señuelo, absorbiendo una toxina que de otro modo atacaría las células sanas. "Es como una esponja que aspira las toxinas", explica Zhang.
En su primer estudio, demostró que las nanoesponjas absorben toxinas sin dañar a los ratones. El trabajo de Zhang con nanopartículas como señuelos este año fue uno de los 24 proyectos que recibieron fondos de los Institutos Nacionales de Salud. Espera comenzar los ensayos clínicos en humanos a partir del próximo año.
Las nanopartículas, que a menudo están hechas de plásticos o metales como la plata, también pueden debilitar las bacterias al destruir sus membranas celulares protectoras o dañar el ADN. Es fácil trabajar con las nanopartículas porque se construyen solas. “Controlas la temperatura, el disolvente y todo lo demás, y estas moléculas se ensamblan en una nanopartícula”, dice Zhang.
Las nanopartículas pueden ser más caras que los antibióticos tradicionales. Y llevarlos al lugar correcto del cuerpo también puede ser un desafío. Otro desafío es asegurarse de que las nanopartículas estén hechas de materiales que no provoquen una respuesta inmune inmediata y que se descompongan con el tiempo para que no se acumulen en el cuerpo.
Sigue habiendo preguntas sobre la seguridad a largo plazo de algunas de estas cosas, dice Lou.
La entrega especial
Se pueden aplicar tratamientos alternativos para hacer que los antibióticos existentes sean más efectivos. Por ejemplo, los científicos ahora están estudiando cómo se podrían utilizar las nanopartículas para administrar antibióticos y medicamentos contra el cáncer.
Los antibióticos se distribuyen por todo el cuerpo y son tóxicos en dosis elevadas. Con la ayuda de nanopartículas, se podrían liberar dosis concentradas de medicamentos. Se podrían introducir miles de moléculas de fármacos dentro de una sola nanopartícula.
“Pueden adherirse fácilmente a la membrana y liberar gradualmente los medicamentos directamente sobre las bacterias”, dice Zhang. En consecuencia, una carga más eficaz se podría apuntar con mayor precisión sin aumentar la dosis total del fármaco. De esta manera, se podría suprimir el mecanismo de resistencia bacteriana, simplemente no desarrollarían resistencia contra los antibióticos de acción puntual.
El problema con las nanopartículas, como muchas otras herramientas, es que el sistema inmunológico las ve como una amenaza. “Son muy similares en tamaño a los virus. Nuestro cuerpo aprenderá a defenderse de estas nanopartículas, o virus, si no los protege.
Zhang y sus colegas han camuflado nanopartículas en cubiertas hechas de membranas plaquetarias, las células que ayudan a la coagulación sanguínea. Desde un lado, las nanopartículas son similares a estas células sanguíneas en miniatura. Algunas bacterias son atraídas por las plaquetas; con su ayuda, quedan enmascaradas del sistema inmunológico. Las nanopartículas recubiertas de plaquetas podrían reproducirse dos veces, reclutando invasores para detonarlas con una droga.
Todas las nanopartículas liberarán fármacos en presencia de bacterias, dice Zhang. Con la ayuda de partículas recubiertas de plaquetas, ya ha curado ratones infectados con la cepa de MRSA resistente a múltiples antibióticos.
Ataque directo
A veces, sin embargo, las medias tintas no ayudan. Existen alternativas a los antibióticos tradicionales que pueden matar las bacterias. Una estrategia es crear versiones artificiales de péptidos antimicrobianos (AMP), que son parte de la respuesta inmune innata en microbios, plantas y animales (como los demonios de Tasmania). Estos componentes atacan la membrana del patógeno y causan estragos dentro de la célula.
Como parte de un proyecto reciente, de la Fuente trabajó con Lou y otros para seleccionar un AMP no tóxico que se encuentra en animales marinos simples llamados tunicados. Los científicos agregaron varios aminoácidos al entorno básico, mejorando su capacidad para tratar ratones infectados con cepas de E. coli resistentes a los antibióticos o MRSA. El AMP fortificado también fortalece el sistema inmunológico del roedor, reduce la inflamación y pide ayuda en forma de glóbulos blancos.
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Los péptidos antimicrobianos pueden derrotar a una amplia gama de patógenos y las bacterias tienen dificultades para desarrollar resistencia a ellos. “En comparación con los antibióticos convencionales, estos péptidos son más efectivos en muchos casos”, dice de la Fuente.
Los AMP están formados por cadenas relativamente cortas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Por lo tanto, son bastante simples (aunque costosos) de construir. “Todavía tenemos que reducir el costo”, dice de la Fuente. Los científicos están explorando formas de hacer que los AMP sean más baratos programando microbios para que no dependan de una máquina y dejen que los microbios lo hagan ellos mismos.
Sin embargo, existe la preocupación de que el AMP pueda atacar las células del huésped. Y como ocurre con muchas alternativas de antibióticos, enviar péptidos al lugar correcto en una concentración lo suficientemente alta para que siga siendo eficaz puede ser un desafío. En el corto plazo, la aplicación local es más probable, dijo De la Fuente. Estos péptidos podrían incorporarse, por ejemplo, en una crema que podría aplicarse a una herida abierta o al sitio de una infección en la piel. También podrían usarse para cubrir mesas, computadoras, instrumentos quirúrgicos o catéteres para evitar que los gérmenes los colonicen.
Re-sensibilización
Otra forma de debilitar las bacterias es librarlas de la resistencia que han desarrollado a los antibióticos. Para tales misiones, se podrían usar virus que se especializan en comer bacterias, bacteriófagos.
Los bacteriófagos son asesinos de bacterias extremadamente efectivos, pero a través de la ingeniería genética, los científicos podrían brindarles nuevas habilidades, incluida la restauración de la sensibilidad de las bacterias a los medicamentos tradicionales.
Los bacteriófagos reprogramados pueden ir en ciclos en bacterias portadoras de genes que confieren resistencia a los antibióticos, eliminan esta capacidad o matan bacterias. Cuando los microbios resistentes se destruyen o se vuelven inofensivos, la población restante será vulnerable a los antibióticos.
Otro método que permite que las bacterias se resistan a los antibióticos es secretando compuestos que crean una biopelícula a través de la cual el fármaco no puede penetrar. Es posible crear bacteriófagos que se coman el biofilm.
En la naturaleza, los bacteriófagos pueden matar directamente a las bacterias. Algunos de ellos conectan su ADN con bacterias y, para liberarse, simplemente comen a través de la pared celular, haciendo estallar la célula, dice Lu. Otros actúan como parásitos.
Los bacteriófagos se descubrieron hace unos cien años. Los antibióticos los han reemplazado en los Estados Unidos, pero continúan usándose en Rusia y en algunos países de Europa del Este. A medida que crecen las bacterias resistentes a los antibióticos, los científicos vuelven a recurrir a los bacteriófagos: son igual de eficaces para tratar a las personas, pero los ensayos clínicos aún no lo han confirmado.
Una de las ventajas de estos virus es que pueden replicarse. Puede poner solo una pequeña cantidad y matar muchas bacterias. Y como necesitan células vivas para reproducirse, dejarán de reproducirse tan pronto como se destruyan todas las células del huésped.
Sin embargo, al igual que otras alternativas, los bacteriófagos pueden desencadenar una respuesta del sistema inmunológico. "Si inyecta algún virus o péptido extraño en el cuerpo humano, siempre existe la posibilidad de que se produzca una reacción", dice Lu. Otra preocupación es que algunos fagos pueden captar genes asociados con la resistencia a los antibióticos y transmitirlos a otras bacterias.
Pero es poco probable que dañen el tejido humano. Los bacteriófagos no se multiplican en las células humanas. Tenemos un montón de bacteriófagos dentro de nosotros, es difícil decir que son extraños para nosotros.
Contacto personal
Se podrían adaptar varios tratamientos alternativos para atacar gérmenes específicos. Aquí nuevamente, los bacteriófagos son candidatos ideales. "Son esencialmente el enemigo natural de las bacterias", dice Lu. Por lo general, "si encuentra bacterias, también encontrará bacteriófagos".
Los antibióticos tradicionales a menudo matan las bacterias de forma indiscriminada, incluso en el microbioma natural de nuestro cuerpo, que desempeña un papel importante en nuestra salud. Es un bombardeo de alfombra que lo mata todo.
Los virus ofrecen un enfoque más personalizado. “Puede intentar mantener las bacterias buenas mientras mata las bacterias malas”, dice Lu.
Sin embargo, esta especificidad también es un arma de doble filo. Para cubrir un número suficiente de bacterias diferentes que pueden infectar a un paciente, será necesario mezclar muchos virus en el cóctel. Aunque los bacteriófagos no son muy costosos de cultivar, los cócteles de una variedad de virus son otra cuestión.
Lou está trabajando en cócteles de bacteriófagos construidos en bosques seguros. Al determinar el área que deben infectar los bacteriófagos, puede atacar diferentes bacterias, dirigir los bacteriófagos en diferentes direcciones. Solo queda descubrir cómo hacerlo.
Sea como fuere, es difícil crear un fármaco eficaz sin saber qué está causando la infección. Si acude a su médico, no podrá proporcionarle un tratamiento de espectro reducido si no sabe qué bacterias le están molestando.
Los médicos necesitan métodos de diagnóstico más rápidos para poder determinar el tipo de bacteria objetivo y qué tan resistentes son a los antibióticos tradicionales. Lu y sus colegas están trabajando para crear diagnósticos rápidos y económicos. Cuando infectan sus bacterias objetivo, las encienden con la misma proteína que usan las luciérnagas. Simplemente dé la muestra de bacteriófago al paciente y "podrá saber si la muestra está brillante o no, si hay bacterias o no", dice Lu.
Amplio arsenal
Estas no son todas las armas que agregamos a nuestro arsenal. Los científicos están explorando otras opciones, como enviar otras bacterias para combatir patógenos, encontrar nuevos antibióticos y usar anticuerpos, y más.
"Difícilmente se puede confiar en un método o una tecnología para erradicar todo el problema", dice Zhang. El estudio de las superbacterias desde diferentes ángulos, combinando nuevas tácticas y métodos tradicionales de tratamiento, ampliará nuestro arsenal.
Pasarán varios años antes de que se aprueben nuevos instrumentos para su uso generalizado. Y durante un tiempo, los métodos antimicrobianos alternativos solo se utilizarán cuando los antibióticos ya no funcionen. El bajo costo y la eficacia de los antibióticos es la principal razón por la que son difíciles de rechazar. Pero a la larga, esta será la única opción.
ILYA KHEL
