Puede parecer que nuestros cerebros están físicamente distantes de nuestro intestino, pero en los últimos años, la investigación ha proporcionado pruebas sólidas que sugieren que las enormes comunidades de microbios concentrados en nuestro tracto digestivo proporcionan una conexión entre el cerebro y el intestino. El microbioma intestinal influye en la función cognitiva y las emociones, afecta el estado de ánimo y los problemas de salud mental e incluso cómo se procesa la información. Pero era difícil entender cómo lo hace la microflora.
Hasta hace poco, los estudios de la conexión entre el intestino y el cerebro demostraban principalmente solo una correlación entre el estado de la microflora intestinal y los procesos que tienen lugar en el cerebro. Pero los nuevos descubrimientos están ayudando a crear una imagen más detallada basada en investigaciones que demuestran la participación del microbioma en las respuestas al estrés. Al centrarse en respuestas como los sentimientos de miedo y, en particular, en cómo el miedo desaparece con el tiempo, los investigadores ahora están examinando cómo difiere el comportamiento de los ratones con microflora reducida. Identificaron diferencias en las redes neuronales, la actividad cerebral y la expresión génica, y también encontraron la presencia de una ventana de tiempo corta después del nacimiento de un individuo, cuando la restauración de la microflora, es decir, la colonización bacteriana,todavía capaz de prevenir la aparición de trastornos del comportamiento en adultos. Incluso identificaron cuatro sustancias específicas que pueden contribuir a estos cambios. Puede que sea demasiado pronto para predecir qué terapias se ofrecerán una vez que comprendamos esta conexión entre la microflora intestinal y el cerebro, pero estas diferencias específicas respaldan la hipótesis de una relación profunda entre los dos sistemas.
Determinar estos mecanismos de interacción con el cerebro es un desafío importante en la investigación del microbioma, según Christopher Lowry, profesor asistente en el Departamento de Fisiología Integrativa de la Universidad de Colorado en Boulder. "Los científicos tienen algunas ideas interesantes", dijo.
Coco Chu, autora principal del nuevo estudio e investigadora de Weill Cornell Medicine College, se interesó en el concepto de que los microorganismos que viven en nuestros cuerpos pueden influir tanto en nuestros sentimientos como en nuestras acciones. Hace varios años decidió estudiar estas interacciones con gran detalle en colaboración con psiquiatras, microbiólogos, inmunólogos y científicos de otros campos.
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Los investigadores realizaron un ejercicio clásico para desarrollar habilidades conductuales con ratones, a algunos de los cuales se les administraron antibióticos para reducir drásticamente la cantidad de microflora en sus cuerpos, y a algunos de ellos se les crió de forma aislada para que no tuvieran microflora en absoluto. Todos los ratones aprendieron igualmente bien a temer el sonido, seguido de una descarga eléctrica. Cuando los científicos dejaron de usar descargas eléctricas en ratones, los ratones comunes aprendieron gradualmente a no tener miedo al sonido. Pero en los ratones "estériles", en los que la cantidad de microflora se redujo o no había microflora en absoluto, el miedo no desapareció; al sonido de una señal, por regla general, cayeron más a menudo en un estupor que los ratones comunes.
Al observar el interior de la corteza prefrontal medial, la región de la corteza cerebral que procesa las respuestas al miedo, los investigadores notaron diferencias claras en los ratones con microflora reducida: parte de la actividad genética era menor. No se desarrollaron células gliales de la misma especie. Las llamadas espinas dendríticas, protuberancias en las neuronas asociadas con el proceso de procesamiento y aprendizaje de la información, aparecieron con menos frecuencia y desaparecieron con más frecuencia. Se observó un nivel más bajo de actividad neuronal en células de una especie. La impresión es que los ratones sin microbiomas sanos no pueden olvidarse del miedo y aprender a no tener miedo. Y los investigadores pudieron verlo a nivel celular.
Los investigadores también se propusieron averiguar cómo el estado de la microflora intestinal provocó estos cambios. Una posible opción era que los microbios enviaran señales al cerebro a través del nervio vago largo, que transmite señales sensoriales desde el tracto digestivo al tallo cerebral. Pero después de cortar el nervio vago, el comportamiento de los ratones no cambió. Además, parecía posible que la flora intestinal pudiera desencadenar respuestas inmunes que afectan al cerebro. Pero el número y el porcentaje de células inmunes en todos los ratones fueron los mismos.
Sin embargo, los investigadores encontraron cuatro tipos de sustancias secretadas por microorganismos intestinales que afectan las conexiones neurales, que se encuentran mucho menos en el suero, líquido cefalorraquídeo y heces de ratones con microflora insuficiente. Algunas de estas sustancias ya se han relacionado con trastornos neurológicos en humanos. Según el microbiólogo David Artis, director del Instituto de Investigación de Enfermedades Inflamatorias del Intestino en Weill Cornell Medicine College y autor principal del estudio, los científicos que trabajaban bajo su dirección sugirieron que la microflora puede excretar ciertas sustancias en grandes cantidades y algunas moléculas penetran en cerebro.
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En muchos laboratorios está creciendo el interés por identificar sustancias específicas secretadas por bacterias que participan en la transmisión de señales del sistema nervioso, dice Melanie Gareau, profesora asistente de anatomía, fisiología y citología en la Universidad de California en Davis. Es probable que en dichos procesos intervengan numerosos metabolitos y también están implicadas las vías metabólicas.
Emeran Mayer, profesor de medicina en la Universidad de California en Los Ángeles y director del Centro Oppenheimer para la Neurobiología del Estrés y la Resiliencia al Estrés, señala que los hallazgos de la investigación sobre otros trastornos, como la depresión, también apuntan a un vínculo con ciertas sustancias secretadas por microbios. Pero aún no hay consenso sobre cuáles de ellos contribuyen a que se produzca alguna violación. Y aunque muchas personas con trastornos cerebrales han cambiado claramente la microflora intestinal, a menudo no está claro si el cambio es una causa o una consecuencia de la enfermedad, dice. Los cambios en el estado de la microflora pueden provocar problemas neurológicos, pero las enfermedades también pueden provocar cambios en el estado del microbioma.
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En esta área, hay desacuerdos no solo sobre las consecuencias de las alteraciones de la microflora, sino también sobre la microflora saludable. “Nos hemos centrado durante mucho tiempo en el hecho de que podríamos identificar tipos específicos de bacterias que presentan el riesgo de trastornos y enfermedades relacionados con el estrés o que brindan resistencia a ellos, y puede que no tenga que ser un microbio en particular.”Dice Lowry. Incluso en personas sanas, la microflora es muy diferente. Los microbios específicos pueden no importar si la microflora es lo suficientemente diversa; al igual que con muchos tipos diferentes de bosques saludables, es posible que no se necesite un tipo particular de árbol.
Sin embargo, el estudio de los efectos de la microflora en el sistema nervioso es un área nueva de la ciencia y existe incertidumbre incluso sobre cuál es este efecto. Las conclusiones extraídas de los resultados de experimentos anteriores sobre si los cambios en la microflora contribuyen al hecho de que los animales olvidan la habilidad aprendida y dejan de sentir miedo eran infundadas o contradictorias. En cuanto a las conclusiones a las que llegaron Coco Chu y sus colegas, son de particular importancia, ya que los científicos pueden aportar evidencias de la existencia de un mecanismo específico que provoca el comportamiento que observaron. Estos estudios en animales son especialmente importantes para fortalecer la conexión clara entre el sistema nervioso y la microflora intestinal, incluso si no están destinados a encontrar tratamientos para humanos, dice Kirsten Tillisch. Profesor de Medicina en la Facultad de Medicina David Geffen de la Universidad de California en Los Ángeles. “La forma en que ocurre el proceso de 'procesar' emociones, sensaciones físicas y conocimiento en el cerebro humano es tan diferente de cómo sucede en los animales que es simplemente muy difícil de aplicar”, dice.
En teoría, la presencia de ciertas sustancias liberadas por la microflora podría ayudar a determinar quién es más vulnerable a trastornos como el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Experimentos como estos podrían incluso identificar vías de interacción entre el cerebro y el microbioma que pueden verse influenciadas por el tratamiento. “Estos experimentos con ratones siempre nos dan una gran esperanza de que nos estamos acercando a la etapa de investigación intervencionista”, dice Emeran Meyer, y mediante el uso de métodos precisos, estos estudios a menudo producen resultados sorprendentes. Pero los procesos que tienen lugar en el cerebro de los ratones no se corresponden del todo con la actividad del cerebro humano. Además, en humanos y ratones, los procesos de interacción entre el cerebro y la microflora intestinal difieren, y esta discrepancia se ve agravada por el hecho de queque su microflora intestinal es diferente debido a la diferencia en los alimentos consumidos.
En los seres humanos, las intervenciones para alterar la microflora intestinal pueden ser más efectivas durante la infancia y la niñez temprana, cuando la microflora intestinal aún se está desarrollando y la programación inicial se lleva a cabo en el cerebro, dice Mayer. En su último estudio, los investigadores vieron una ventana de tiempo particular en la infancia, cuando los ratones necesitaban una microflora común para desarrollar la capacidad de suprimir el miedo en la edad adulta. Los ratones, que durante las primeras tres semanas estuvieron completamente aislados de los efectos de los microbios, se colocaron luego en condiciones en las que se encontraban junto con ratones que tenían la microflora intestinal habitual. Los ratones "estériles" recogieron microbios de otros ratones y, como resultado, desarrollaron una rica microflora. Pero cuando crecieron, y con ellos se llevaron a cabo los mismos experimentos sobre "destete del miedo",sus resultados aún eran bajos. A la edad de solo unas pocas semanas, eran demasiado viejos para adquirir la habilidad normal de aprender a reprimir su miedo.
Pero cuando se restauró la microflora en los ratones recién nacidos, que recibieron un rico microbioma después de colocarlos con padres adoptivos, los ratones crecieron y se comportaron normalmente. Resultó que en las primeras semanas después del nacimiento, la microflora es muy importante, y esta observación corresponde completamente al concepto más universal según el cual los circuitos neuronales que gobiernan la capacidad de experimentar el miedo son sensibles a una edad temprana, dice Tillisch.
La capacidad de "dejar el miedo", que estudiaron los investigadores, es evolutivamente una habilidad fundamental, dijo Artis. Saber qué desencadena el miedo y la capacidad de adaptarse cuando ya no es una amenaza puede ser fundamental para la supervivencia. La falta de supresión del miedo también se observa en personas con TEPT y está relacionada con otros trastornos cerebrales, por lo que profundizar el conocimiento científico de los mecanismos que afectan esta red neuronal puede ayudarnos a comprender los comportamientos humanos básicos y preparar el escenario para las opciones de tratamiento.
A escala evolutiva, la flora intestinal humana ha cambiado con el crecimiento de la población urbana y el daño cerebral es cada vez más prominente. Los muchos microbios que viven en cada uno de nosotros han evolucionado con nuestra especie, y es muy importante que entendamos cómo afectan la salud física y mental, dice Lowry. A través de la microflora, el medio ambiente también puede influir en nuestro sistema nervioso, lo que complica aún más el proceso de estudio de la salud y las enfermedades del cerebro.
Elena Renken
